Vírus oncogénicos (oncovírus)

Para explicar a natureza do câncer, duas teorias dominantes foram propostas: a mutacional e a viral. De acordo com a primeira, o câncer é o resultado de mutações sucessivas de vários genes em uma célula, ou seja, é baseado em mudanças que ocorrem no nível genético. Essa teoria foi formulada em sua forma final em 1974 por F. Burnet: um tumor cancerígeno é monoclonal - origina-se de uma célula somática inicial, cujas mutações são causadas por agentes químicos, físicos e vírus que danificam o DNA. Na população dessas células mutantes, mutações adicionais se acumulam, aumentando a capacidade das células de se reproduzirem indefinidamente. No entanto, o acúmulo de mutações requer um certo tempo, de modo que o câncer se desenvolve gradualmente e a probabilidade da doença depende da idade.

A teoria genética viral do câncer foi formulada com mais clareza pelo cientista russo L. A. Zilber: o câncer é causado por vírus oncogênicos, que se integram ao cromossomo da célula e criam um fenótipo cancerígeno. Por algum tempo, o pleno reconhecimento da teoria genética viral foi dificultado pelo fato de muitos vírus oncogênicos possuírem um genoma de RNA, de modo que não estava claro como ele se integra ao cromossomo da célula. Após a descoberta da transcriptase reversa nesses vírus, capaz de reproduzir o DNA do provírus a partir do RNA do vírion, esse obstáculo desapareceu e a teoria genética viral foi reconhecida juntamente com a teoria da mutação.

Uma contribuição decisiva para a compreensão da natureza do câncer foi feita pela descoberta de um gene maligno, o oncogene, em vírus oncogênicos, e seu precursor, que está presente nas células de humanos, mamíferos e aves, o proto-oncogene.

Proto-oncogenes são uma família de genes que desempenham funções vitais em uma célula normal. Eles são necessários para regular seu crescimento e reprodução. Os produtos dos proto-oncogenes são diversas proteínas quinases que fosforilam proteínas de sinalização celular, bem como fatores de transcrição. Estes últimos são proteínas - produtos dos proto-oncogenes c-myc, c-fos, c-jun, c-myh e genes supressores celulares.

Existem dois tipos de oncovírus:

• Vírus contendo um oncogene (um+ vírus).
• Vírus que não contêm um oncogene (um vírus).
• Os vírus One+ podem perder o oncogene, mas isso não interrompe seu funcionamento normal. Em outras palavras, o vírus em si não precisa do oncogene.

A principal diferença entre os vírus one+ e one" é a seguinte: o vírus one+, ao penetrar na célula, não a transforma em câncer ou a transforma muito raramente. Os vírus one", ao penetrarem no núcleo da célula, a transformam em câncer.

Assim, a transformação de uma célula normal em uma célula tumoral ocorre devido ao fato de que um oncogene, sendo introduzido no cromossomo da célula, dota-a de uma nova qualidade que lhe permite reproduzir-se no corpo de forma descontrolada, formando um clone de células cancerígenas. Esse mecanismo de transformação de uma célula normal em uma célula cancerígena assemelha-se à transdução de bactérias, na qual um fago temperado, integrando-se ao cromossomo da bactéria, dota-a de novas propriedades. Isso é ainda mais plausível porque os vírus oncogênicos se comportam como transposons: eles podem se integrar a um cromossomo, mover-se de uma região para outra ou mover-se de um cromossomo para outro. A essência da questão é a seguinte: como um proto-oncogene se transforma em um oncogene quando interage com um vírus? Primeiramente, é necessário observar o fato importante de que, nos vírus, devido à alta taxa de sua reprodução, os promotores trabalham com muito mais atividade do que os promotores em células eucarióticas. Portanto, quando um vírus "one" se integra ao cromossomo de uma célula próximo a um dos proto-oncogenes, ele subordina a ação desse gene ao seu promotor. Ao deixar o cromossomo, o genoma viral arrebata o proto-oncogene, que se torna um componente do genoma viral e se transforma em um oncogene, e o vírus, de "one", se transforma em um vírus "one+". Ao se integrar ao cromossomo de outra célula, esse vírus "one" transduz simultaneamente o oncogene para dentro dela, com todas as consequências. Este é o mecanismo mais comum para a formação de vírus oncogênicos (one+) e o início da transformação de uma célula normal em uma célula tumoral. Outros mecanismos para a transformação de um proto-oncogene em um oncogene também são possíveis:

• translocação do proto-oncogene, que resulta na proximidade do proto-oncogene a um forte promotor viral, que assume o controle dele;
• amplificação de um proto-oncogene, resultando no aumento do número de suas cópias, assim como da quantidade do produto sintetizado;
• A transformação de um proto-oncogene em um oncogene ocorre como resultado de mutações causadas por agentes mutagênicos físicos e químicos.

Assim, as principais razões para a transformação de um proto-oncogene em oncogene são as seguintes:

• Inclusão de um proto-oncogene no genoma viral e transformação deste em um vírus one+.
• Entrada de um proto-oncogene sob o controle de um promotor forte, seja como resultado da integração viral ou como resultado da translocação de um bloco de genes no cromossomo.
• Mutações pontuais no proto-oncogene.

Amplificação de proto-oncogenes. As consequências de todos esses eventos podem ser:

• uma alteração na especificidade ou atividade do produto proteico do oncogene, especialmente porque muitas vezes a inclusão de um proto-oncogene no genoma viral é acompanhada por mutações do proto-oncogene;
• perda da regulação temporal e específica da célula deste produto;
• um aumento na quantidade de produto proteico sintetizado do oncogene.

Os produtos oncogênicos também são proteínas quinases e fatores de transcrição; portanto, distúrbios na atividade e especificidade das proteínas quinases são considerados gatilhos iniciais para a transformação de uma célula normal em uma célula tumoral. Como a família dos protooncogenes consiste em 20 a 30 genes, a família dos oncogenes obviamente não inclui mais do que três dúzias de variantes.

No entanto, a malignidade dessas células depende não apenas de mutações de proto-oncogenes, mas também de mudanças na influência do ambiente genético sobre o funcionamento dos genes como um todo, características de uma célula normal. Esta é a moderna teoria genética do câncer.

Assim, a principal causa da transformação de uma célula normal em maligna são as mutações de um proto-oncogene ou sua queda sob o controle de um potente promotor viral. Vários fatores externos que induzem a formação de tumores (substâncias químicas, radiação ionizante, radiação UV, vírus, etc.) atuam no mesmo alvo – os proto-oncogenes. Eles estão presentes nos cromossomos das células de cada indivíduo. Sob a influência desses fatores, um ou outro mecanismo genético é ativado, o que leva a uma alteração na função do proto-oncogene, o que, por sua vez, dá origem à degeneração de uma célula normal em maligna.

Uma célula cancerosa carrega proteínas virais estranhas ou suas próprias proteínas modificadas. Ela é reconhecida por linfócitos T citotóxicos e destruída com a participação de outros mecanismos do sistema imunológico. Além dos linfócitos T citotóxicos, as células cancerosas são reconhecidas e destruídas por outras células assassinas: células NK, células Pit, células B-killers e células K, cuja atividade citotóxica depende de anticorpos. Leucócitos polimorfonucleares; macrófagos; monócitos; plaquetas; células mononucleares do tecido linfoide sem marcadores de linfócitos T e B; linfócitos T com receptores Fc para IgM podem funcionar como células K.

Interferons e alguns outros compostos biologicamente ativos formados por células imunocompetentes têm um efeito antitumoral. Em particular, as células cancerosas são reconhecidas e destruídas por uma série de citocinas, especialmente o fator de necrose tumoral e a linfotoxina. São proteínas relacionadas com uma ampla gama de atividade biológica. O fator de necrose tumoral (TNF) é um dos principais mediadores de respostas inflamatórias e imunes no corpo. É sintetizado por várias células do sistema imunológico, principalmente macrófagos, linfócitos T e células de Kupffer do fígado. O TNFa foi descoberto em 1975 por E. Carswell e colaboradores; é um polipeptídeo com peso molecular de 17 kD. Tem um efeito pleiotrópico complexo: induz a expressão de moléculas de MHC de classe II em células imunocompetentes; estimula a produção de interleucinas IL-1 e IL-6, prostaglandina PGE2 (serve como um regulador negativo do mecanismo de secreção de TNF); Tem um efeito quimiotático em linfócitos T maduros, etc. O papel fisiológico mais importante do TNF é a modulação do crescimento celular no corpo (funções de regulação do crescimento e citodiferenciação). Além disso, suprime seletivamente o crescimento de células malignas e causa sua lise. Supõe-se que a atividade moduladora do crescimento do TNF possa ser usada na direção oposta, ou seja, para estimular o crescimento de células normais e suprimir o crescimento de células malignas.

A linfotoxina, ou TNF-beta, é uma proteína com peso molecular de cerca de 80 kDa, sintetizada por algumas subpopulações de linfócitos T, e também tem a capacidade de lisar células-alvo portadoras de antígenos estranhos. Outros peptídeos, em particular aqueles que são fragmentos de moléculas de IgG, como a tufteína (um polipeptídeo citofílico isolado do domínio CH2), fragmentos Fab, Fc, etc., também têm a capacidade de ativar as funções de células NK, células K, macrófagos e leucócitos neutrófilos. A imunidade antitumoral é garantida apenas pela interação constante de todos os sistemas imunocompetentes.

A maioria das pessoas não desenvolve câncer não porque não desenvolva células cancerígenas mutantes, mas porque estas, uma vez desenvolvidas, são prontamente reconhecidas e destruídas por linfócitos T citotóxicos e outras partes do sistema imunológico antes que tenham tempo de produzir descendentes malignos. Nessas pessoas, a imunidade antitumoral funciona de forma confiável. Ao contrário, em pacientes com câncer, as células mutantes não são prontamente reconhecidas ou destruídas pelo sistema imunológico, mas se multiplicam livre e incontrolavelmente. Portanto, o câncer é uma consequência da imunodeficiência. É necessário descobrir qual parte do sistema imunológico sofre para delinear formas mais eficazes de combater a doença. Nesse sentido, muita atenção é dada ao desenvolvimento de métodos de bioterapia do câncer baseados no uso complexo e consistente de moduladores da reatividade biológica e imunológica, ou seja, substâncias químicas sintetizadas por células imunocompetentes que são capazes de modificar as reações da interação do corpo com as células tumorais e fornecer imunidade antitumoral. Com a ajuda de tais modificadores da reatividade imunológica, torna-se possível influenciar tanto o sistema imunológico como um todo quanto seletivamente seus mecanismos individuais, incluindo aqueles que controlam a formação de fatores de ativação, proliferação, diferenciação, síntese de interleucinas, fatores de necrose tumoral, linfotoxinas, interferons, etc., a fim de eliminar o estado de imunodeficiência no câncer e aumentar a eficácia de seu tratamento. Casos de cura de mieloma humano com linfocinas ativadas e interleucina-2 já foram descritos. As seguintes direções foram delineadas em imunoterapia experimental e clínica contra o câncer.

• Introdução de células ativadas do sistema imunológico no tecido tumoral.
• Uso de linfo- ou (e) monocinas.
• O uso de imunomoduladores de origem bacteriana (os mais eficazes são os LPS e os derivados de peptidoglicanos) e os produtos por eles induzidos, em particular o TNF.
• Utilização de anticorpos antitumorais, incluindo os monoclonais.
• Uso combinado de diferentes direções, por exemplo, a primeira e a segunda.

As perspectivas de uso de moduladores de reatividade imunológica para bioterapia do câncer são extremamente amplas.

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