Astrócitos: a fonte oculta do TEPT

Pacientes com transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) frequentemente têm dificuldade em esquecer memórias traumáticas, mesmo muito tempo depois de a ameaça ter cessado. Essa falha no processo de "extinção" do medo há muito tempo intriga os cientistas e tem sido um grande obstáculo para um tratamento eficaz, especialmente porque os medicamentos existentes que têm como alvo os receptores de serotonina ajudam apenas um número limitado de pacientes.

Em um novo estudo, pesquisadores do Instituto de Ciências Básicas (IBS) e da Universidade Feminina Ewha (Coreia do Sul) descobriram um novo mecanismo cerebral subjacente ao TEPT, bem como um medicamento promissor que pode bloquear seus efeitos. Os resultados foram publicados na revista Signal Transduction and Targeted Therapy.

Liderada pelo Dr. C. Justin Lee, do Centro de Pesquisa Cognitiva e Social do IBS, e pelo Professor Lyoo em Kyoon, a equipe demonstrou que a produção excessiva de GABA (ácido gama-aminobutírico) pelos astrócitos – as células de suporte em forma de estrela do cérebro – prejudica a capacidade do cérebro de suprimir memórias de medo. Esse déficit é uma característica fundamental do TEPT, explicando por que memórias traumáticas persistem por muito tempo após o fim da ameaça.

Mais importante ainda, os pesquisadores descobriram que o KDS2010, um medicamento que penetra a barreira hematoencefálica e bloqueia seletivamente a enzima monoamina oxidase B (MAOB), responsável pela formação anormal de GABA, pode suprimir reversivelmente os sintomas de TEPT em camundongos. O medicamento já passou pela fase I de ensaios clínicos em humanos, o que o torna um forte candidato para futuras terapias para TEPT.

Principais conclusões do estudo:

• As dificuldades no tratamento do TEPT estão relacionadas à ineficácia dos atuais medicamentos à base de serotonina.
• O estudo se concentrou no córtex pré-frontal medial (mPFC), uma região do cérebro envolvida na regulação do medo. Pacientes com TEPT apresentavam níveis elevados de GABA e diminuição do fluxo sanguíneo nessa área.
• À medida que as condições dos pacientes melhoravam, os níveis de GABA diminuíam, indicando seu papel crítico no processo de recuperação.

Para descobrir a origem do excesso de GABA, os cientistas examinaram amostras post-mortem de cérebros humanos e usaram modelos murinos de TEPT. Eles descobriram que o GABA não é produzido por neurônios, mas por astrócitos, usando uma enzima chamada MAOB. Essa atividade anormal suprime a função neuronal normal e bloqueia a capacidade do cérebro de "esquecer" o medo.

Quando camundongos foram injetados com KDS2010, um inibidor MAOB altamente seletivo e reversível desenvolvido na SII, a atividade cerebral retornou ao normal, as respostas de medo desapareceram, os níveis de GABA diminuíram, o fluxo sanguíneo no mPFC foi restaurado e a extinção do medo foi restaurada.

Assim, o MAOB nos astrócitos foi confirmado como um mecanismo patológico chave do TEPT, e sua inibição como uma opção terapêutica viável.

Uma abordagem única: "transmissão reversa"

Tipicamente, na biomedicina, o caminho da pesquisa vai dos modelos de laboratório aos humanos. Neste caso, os cientistas usaram a estratégia oposta:

• Primeiro, exames clínicos do cérebro dos pacientes.
• Então - a busca pela fonte celular dos distúrbios.
• E, finalmente, a confirmação do mecanismo e os testes do medicamento em animais.

Essa abordagem forneceu uma nova perspectiva sobre o papel das células gliais, que antes eram consideradas meramente “auxiliares passivas” dos neurônios.

“Este é o primeiro estudo a identificar o GABA derivado de astrócitos como um fator patológico fundamental nos déficits de extinção do medo no TEPT”, disse o Dr. Won Woojin, coautor do artigo.
“Nossas descobertas não apenas revelam um novo mecanismo no nível dos astrócitos, mas também fornecem evidências para um possível tratamento com um inibidor da MAOB.”

O diretor do Centro IBS, Dr. Justin Lee, enfatiza:

Este é um exemplo de pesquisa 'reversa' bem-sucedida, em que observações clínicas em pacientes levaram à descoberta de um mecanismo celular.
Ao identificar o GABA astrocítico como um fator patológico no TEPT e direcioná-lo via MAOB, abrimos um paradigma terapêutico inteiramente novo — não apenas para o TEPT, mas também para outras doenças mentais, incluindo transtorno do pânico, depressão e esquizofrenia.

O que vem a seguir?

Os cientistas planejam continuar estudando terapias direcionadas a astrócitos para diversos transtornos neuropsiquiátricos. O medicamento KDS2010 já está em fase II de ensaios clínicos e, se sua eficácia for confirmada, poderá levar a novos tratamentos para TEPT em pacientes que não respondem às abordagens tradicionais.