Estudo identifica mudança genética que ajuda células de leucemia a escapar da quimioterapia

Cientistas descreveram um truque molecular que permite que a leucemia mieloide aguda (LMA) retorne com tanta frequência após o tratamento. Um novo artigo na Blood Cancer Discovery mostra que, durante uma recaída, um "programa alternativo" do gene RUNX1 é ativado em alguns pacientes: é a isoforma RUNX1C que aumenta acentuadamente, ativando o BTG2 e colocando as células leucêmicas em quiescência, um estado no qual os medicamentos quimioterápicos praticamente não têm efeito. Ao bloquear o RUNX1C (com oligonucleotídeos antisense) e administrar simultaneamente a quimioterapia padrão, os pesquisadores conseguiram "despertar" as células e aumentar sua sensibilidade ao tratamento – em culturas e em camundongos.

Contexto do estudo

A leucemia mieloide aguda (LMA) continua sendo uma doença com recidiva: mesmo após quimioterapia de indução bem-sucedida, uma proporção significativa de pacientes apresenta recidiva. Uma das principais explicações é o "ocultamento" de algumas células em um estado de repouso (quiescência), característico das células-tronco da leucemia (CTLs). Enquanto os blastos em divisão morrem, clones lentos e dormentes sobrevivem ao curso e reiniciam o tumor. Compreender as mudanças moleculares dessa dormência é fundamental para superar a resistência aos medicamentos.

RUNX1 desempenha um papel central na regulação transcricional da hematopoiese – mas não se trata de uma proteína única, mas sim de uma família de isoformas que surgem de promotores alternativos e splicing. Em humanos, a isoforma RUNX1C é codificada pelo promotor P1 "distal", enquanto RUNX1A/1B são codificadas pelo promotor P2 "proximal"; a distribuição das isoformas depende do estágio de desenvolvimento e do tipo celular. A composição das isoformas pode alterar radicalmente o comportamento celular – desde a manutenção da condição de célula-tronco até as propriedades oncogênicas –, mas a contribuição específica de RUNX1C para a recidiva da LMA e a quimiorresistência permanece obscura.

Paralelamente, acumulavam-se dados sobre a família de proteínas antiproliferativas BTG/Tob (em particular, BTG2), que se ligam ao complexo CCR4-NOT e aceleram a "desidratação" dos RNAs da matriz (deadenilação), reduzindo sua estabilidade e suprimindo globalmente a síntese proteica. No sistema imunológico, são as BTG1/BTG2 que ajudam a manter a dormência celular; é lógico supor que mecanismos semelhantes possam "adormecer" as células cancerígenas, protegendo-as de citostáticos. No entanto, uma ligação direta entre as isoformas de RUNX1 e BTG2 e o fenótipo dormente na LMA permaneceu como hipótese até recentemente.

Outra lacuna é metodológica. A maioria dos estudos de expressão em LMA levou em consideração os níveis totais de genes, sem distinguir entre isoformas e raramente analisando amostras pareadas de "pré-tratamento → recidiva" nos mesmos pacientes. Tal delineamento é crucial se a recidiva for desencadeada não por "ganho gênico", mas pela troca de promotor/isoforma em um contexto de alterações epigenéticas. Preencher essa lacuna significa obter alvos para terapia específica para isoformas (por exemplo, oligonucleotídeos direcionados a RNA) que podem "despertar" células dormentes e torná-las vulneráveis à quimioterapia.

Nesse contexto, um novo artigo publicado na Blood Cancer Discovery está testando se a LMA recidivada apresenta um "clique" epigenético em RUNX1 com uma mudança em direção a RUNX1C, e se RUNX1C e BTG2 formam um eixo que coloca as células em dormência e aumenta a resistência aos medicamentos. Os autores utilizam amostras pareadas "pré-terapia/recaída", análise de isoformas de RNA, ensaios funcionais e oligonucleotídeos antisense específicos para isoformas — não apenas para descrever a assinatura de dormência, mas também para testar sua reversibilidade e vulnerabilidade farmacológica.

Como chegamos a isso?

Os autores adotaram uma abordagem incomum: compararam amostras de leucemia dos mesmos pacientes antes do tratamento e na recidiva, analisando as isoformas de RNA, e não apenas a expressão gênica "total". Esse desenho pareado permitiu que eles observassem que, quando a doença retorna, não é apenas o nível de RUNX1 que muda, mas a proporção de suas isoformas – é o RUNX1C que aumenta. Paralelamente, a equipe verificou o que acontece na mecânica: identificaram uma "chave" no DNA (metilação da região reguladora de RUNX1), o alvo de RUNX1C – o gene BTG2 – e as consequências funcionais – dormência celular e resistência a medicamentos.

• A isoforma é importante. RUNX1 existe em diversas variantes; seu desequilíbrio é há muito suspeito em doenças hematológicas, mas o papel de RUNX1C na recidiva da LMA foi claramente demonstrado em material clínico.
• "Clique" epigenético. Durante uma recaída, uma marca de metila aparece na zona reguladora de RUNX1, fazendo com que as células tumorais "mudem" para a produção de RUNX1C.
• Eixo RUNX1C→BTG2. O RUNX1C ativa o BTG2, um supressor de crescimento conhecido que inibe os processos transcricionais e translacionais e promove um fenótipo dormente. Nesse modo, as células quase não se dividem — e "passam" pela quimioterapia.

O que os experimentos mostraram

• Em pacientes (ômicas): em amostras pareadas antes da terapia e na recaída, o RUNX1C estava consistentemente elevado; as assinaturas de BTG2 e em repouso aumentaram junto com ele.
• In vitro: a expressão forçada de RUNX1C tornou as células de LMA menos sensíveis a vários medicamentos quimioterápicos; a eliminação/knockdown de RUNX1C restaurou a sensibilidade.
• Em camundongos, a adição de um ASO anti-RUNX1C à quimioterapia padrão reduziu a carga tumoral: as células “saíram da hibernação”, começaram a se dividir e se tornaram vulneráveis aos medicamentos.

Por que isso é importante?

O quadro clássico da recidiva da LMA é o de células-fonte clonais "sobrevivendo" ao tratamento, frequentemente lento e dormente, para o qual os citostáticos são um irritante fraco. O novo trabalho identifica uma alavanca molecular específica dessa dormência – o eixo RUNX1C→BTG2 – e demonstra que ela pode ser farmacologicamente ajustada no nível das isoformas de RNA. Trata-se de uma mudança de uma estratégia de "matar as células em rápida divisão" para uma estratégia de "acordá-las e matá-las".

O que isso pode mudar na prática?

• Novo alvo: RUNX1C como alvo terapêutico na LMA recidivada/quimiorresistente. Abordagem com oligonucleotídeo antisense (ASO) ou outras tecnologias direcionadas a RNA.
• Combinações de "ASO + quimioterapia". A ideia é sincronizar o ciclo: tirar as células do repouso e tratá-las na fase de máxima vulnerabilidade.
• Biomarcadores de seleção: elevação de RUNX1C/BTG2 e metilação do regulador RUNX1 na recidiva são candidatos para estratificação de pacientes e monitoramento de risco.

Contexto: O que já sabíamos sobre RUNX1 e BTG2

• RUNX1 é um fator de transcrição chave da hematopoiese; em oncohematologia é paradoxal: pode se comportar como um supressor ou um oncogene - o contexto e a isoforma decidem muito.
• BTG2 é um supressor de crescimento/diferenciação e mediador de sinalização de estresse; sua ativação frequentemente resulta em desaceleração do ciclo celular e "quiescência" — o que é benéfico em condições normais e, em tumores, ajuda a sobreviver ao estresse da terapia.

Limitações a ter em mente

• Caminho para a clínica. A diretriz da ASO para oncohematologia está apenas começando a se formar; estudos de segurança/entrega e regimes de combinação precisos com quimioterapia são necessários.
• Heterogeneidade da LMA. Nem todos os pacientes apresentam recidiva pelo eixo RUNX1C→BTG2; serão necessários painéis validados para selecionar aqueles em que o "interruptor" está realmente ligado.
• Evidências de resultados: Até agora demonstrado em células/camundongos e perfis moleculares de pacientes; ensaios clínicos são necessários para falar sobre benefícios de sobrevivência.

O que vem a seguir?

• Desenvolvimento de ASO para RUNX1C e protocolos wake-and-kill com faseamento de quimioterapia.
• Testes clínicos de biomarcadores (RUNX1C, BTG2, metilação de RUNX1) para detecção precoce de resistência dormente.
• A oncologia de isoformas vai além da LMA: testa se 'interruptores' de isoformas semelhantes estão ocultos em outros cânceres de sangue e tumores sólidos.

Fonte: Han C. et al. Um eixo RUNX1C-BTG2 específico de isoforma governa a quiescência e a quimiorresistência da LMA. Blood Cancer Discovery, 2025. https://doi.org/10.1158/2643-3230.BCD-24-0327