Não é um efeito colateral do medicamento, mas da própria gripe: um grande estudo reabilitou o oseltamivir em crianças

Há duas décadas, debate-se se o medicamento antiviral oseltamivir (Tamiflu) desencadeia "eventos neuropsiquiátricos" em crianças, que vão desde confusão a alucinações, ou se o próprio vírus da gripe é o culpado. Um estudo em larga escala da Vanderbilt encontrou uma resposta: em crianças com gripe, o tratamento com oseltamivir está associado a um risco ~50% menor de eventos neuropsiquiátricos graves, enquanto em crianças que tomaram o medicamento profilaticamente sem gripe, o risco não é maior do que o basal. Em outras palavras, a gripe, e não o Tamiflu, está causando o risco. O estudo foi publicado no JAMA Neurology.

Contexto do estudo

Desde os surtos de gripe aviária e sazonais dos anos 2000, os pediatras têm se perguntado com preocupação: por que algumas crianças desenvolvem convulsões, confusão, episódios psicóticos e mudanças abruptas de comportamento em decorrência da gripe – seja pelo vírus ou pelo tratamento? A gripe em si pode afetar o sistema nervoso (convulsões febris, encefalopatia, fenômenos psiquiátricos pós-infecciosos), e o risco é maior com febre alta, desidratação e uma cascata inflamatória. Nesse contexto, casos de eventos neuropsiquiátricos em crianças que receberam oseltamivir ganharam visibilidade pública, e o medicamento adquiriu a reputação de ser potencialmente "perigoso para o cérebro".

Farmacologicamente, o oseltamivir não possui alvos "neuropsiquiátricos" óbvios: é um pró-fármaco que bloqueia a neuraminidase viral, com penetração limitada através da barreira hematoencefálica em doses padrão. Mas a epidemiologia clínica conhece o efeito das "indicações mistas": pacientes mais graves são frequentemente tratados de forma mais ativa, o que significa que seu risco inicial de complicações é maior, independentemente da terapia. Daí o dilema: se uma criança no 2º ou 3º dia de gripe desenvolver convulsões ou alucinações enquanto estiver tomando Tamiflu, isso não prova causalidade – a doença e seu histórico inflamatório podem ter desencadeado o evento.

Para desfazer o nó, precisamos de coortes grandes e bem delineadas com "correspondência temporal" precisa: comparar crianças em períodos com e sem influenza confirmada; entre aquelas que adoeceram, comparar aquelas que receberam oseltamivir com aquelas que não o fizeram; analisar separadamente os esquemas profiláticos em contatos sem infecção. Desfechos rígidos (hospitalizações/visitas de emergência devido a convulsões, encefalite, psicose, comportamento suicida) também são importantes, assim como métodos que minimizem erros sistemáticos (automonitoramento dentro de um paciente, levando em consideração comorbidade, idade, estação do ano).

A prática pediátrica precisa urgentemente dessa resposta: pais e alguns médicos às vezes adiam a terapia devido a antigas "histórias de terror", embora seja a supressão precoce da replicação viral que potencialmente reduz o risco de complicações – incluindo as neurológicas. Se ficar comprovado que a principal contribuição para os eventos neuropsiquiátricos em crianças é a própria gripe, e que a terapia antiviral não aumenta, mas reduz esse risco, isso fortalecerá as recomendações para a administração precoce e ajudará a remover o estigma em torno do medicamento.

O que exatamente foi mostrado

• A gripe em si aumenta o risco de complicações neurológicas e psiquiátricas em crianças, em comparação com crianças que não tiveram gripe.
• Entre pessoas com gripe, o tratamento com oseltamivir reduziu o risco de eventos neuropsiquiátricos graves em aproximadamente metade em comparação com nenhum tratamento.
• A administração profilática de oseltamivir a crianças sem gripe não aumentou o risco em comparação com a linha de base.

Como o estudo foi conduzido

O estudo de coorte retrospectivo incluiu 692.295 crianças e adolescentes de 5 a 17 anos segurados pelo sistema Medicaid do Tennessee (observação: 2016-2020). Durante o período de observação, foram registrados 1.230 eventos neuropsiquiátricos graves (898 neurológicos e 332 psiquiátricos). Eventos "graves" incluíram, por exemplo, convulsões, encefalite, distúrbios de consciência, distúrbios do movimento, bem como comportamento suicida ou autolesivo, psicose/alucinações e transtornos de humor graves.

• Desenho e conclusões dos autores (resumo do PubMed): Durante os períodos de gripe, o oseltamivir está associado a um risco reduzido de eventos neuropsiquiátricos graves; os resultados apoiam o uso do medicamento para a prevenção de complicações da gripe.

Por que isso é importante - e o que mudará na prática

• Aliviando um medo antigo. Durante anos, a embalagem do Tamiflu exibia uma "borda preta" alertando sobre possíveis efeitos neuropsiquiátricos. Novas evidências sugerem que a culpa é da gripe, não do medicamento, e que a terapia, na verdade, protege.
• Não adie o tratamento. Se houver suspeita de gripe em uma criança (especialmente em grupos de risco), o início precoce do oseltamivir pode reduzir o risco de complicações neurológicas/psiquiátricas.
• Cumprimento das recomendações. Os autores enfatizam: isso fortalece a posição das comunidades profissionais (incluindo a AAP) sobre a prescrição de antivirais para influenza em crianças.

Fatos e números que vale a pena lembrar

• 692.295 crianças de 5 a 17 anos; 4 anos de observação (2016-2020).
• 1.230 eventos neuropsiquiátricos graves durante o período (≈900 neurológicos e 330 psiquiátricos).
• Em pacientes com gripe, o oseltamivir reduz o risco de tais eventos em ~50% em comparação com nenhuma terapia.

Contexto da temporada 2024/25

Muitos centros relataram complicações neurológicas mais frequentes e graves da gripe em crianças na última temporada (incluindo convulsões e encefalopatia necrosante) - outro argumento para não atrasar a terapia antiviral quando houver suspeita clínica.

Nuances e limitações

• Design observacional: o ideal é o RCT, mas aqui eles usaram grandes dados do mundo real; confusão residual é possível.
• Generalizabilidade: coortes - Medicaid do Tennessee; os resultados precisam ser confirmados em outros estados/países e populações seguradas.
• Eventos raros ≠ risco zero: Como acontece com qualquer medicamento, reações individuais são possíveis; o monitoramento dos sintomas é essencial. (Mas novos dados sugerem que, em média, o equilíbrio é claramente favorável ao tratamento.)

O que os pais devem fazer?

• Entre em contato com seu pediatra ao primeiro sinal de sintomas de gripe. É melhor começar nas primeiras 48 horas.
• Não interrompa o tratamento por causa das 'histórias de terror' do Tamiflu: evidências mostram efeito protetor no sistema nervoso.
• Monitore a condição do seu filho como acontece com qualquer doença/medicação (sonolência, convulsões, comportamento) - se estiver preocupado, procure ajuda.

Comentário dos autores

Os autores declaram sua conclusão de forma bastante direta: a fonte de risco é a própria influenza, não o oseltamivir. Em sua coorte de crianças com confirmação laboratorial/clínica de influenza, o oseltamivir foi associado a um risco aproximadamente 50% menor de eventos neuropsiquiátricos graves, enquanto o uso profilático sem influenza não aumentou o risco em relação ao valor basal. Esses resultados, afirma a equipe, corroboram o uso do oseltamivir para prevenir complicações da influenza em pacientes pediátricos.

O que os autores enfatizam separadamente:

• Três observações tomadas em conjunto não sustentam a hipótese de “provocação” de eventos pelo próprio medicamento: (1) períodos de gripe estão associados a um aumento do risco; (2) durante a gripe, o tratamento está associado a uma diminuição do risco; (3) sem gripe, o oseltamivir profilático não aumenta o risco.
• Significado prático: se houver suspeita clínica de gripe em uma criança, não adie a terapia, especialmente em grupos de risco; preocupações com “efeitos colaterais neuropsiquiátricos” não devem interferir na administração oportuna.
• Limitações do delineamento: Este é um estudo observacional, embora com uma base muito ampla (≈692.000 crianças; 1.230 eventos graves). Possíveis fatores de confusão residuais são possíveis, portanto, os autores recomendam a replicação em outras populações. Reações individuais raras não podem ser descartadas – a observação clínica continua obrigatória.

A posição final do grupo: "Nossos dados são consistentes com a gripe aumentando o risco de eventos neuropsiquiátricos graves e o oseltamivir protegendo contra eles" - e isso deve orientar médicos e pais na tomada de decisões durante a temporada de gripe.

Conclusão

O big data do "mundo real" desfez um antigo mito: o oseltamivir não provoca eventos neuropsiquiátricos em crianças – pelo contrário, em caso de gripe, reduz o risco pela metade. Isso significa que o principal perigo vem do próprio vírus, e a terapia antiviral oportuna é uma das maneiras eficazes de reduzir esse perigo.

Fonte (estudo original): Influenza com e sem tratamento com oseltamivir e eventos neuropsiquiátricos entre crianças e adolescentes, JAMA Neurology, 2025. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.1995