Novo sistema de nanopartículas usa ultrassom para administração precisa de medicamentos

A administração controlada sob demanda há muito tempo soa como um sonho: injetar um medicamento no sangue e ativá-lo exatamente onde e quando o efeito é necessário. A equipe de Stanford e parceiros demonstrou uma plataforma funcional que faz isso em linguagem farmacêutica simples e traduzível: lipossomas ativados acusticamente (AAL), com sacarose adicionada ao núcleo. Este excipiente seguro e amplamente utilizado em medicamentos altera as propriedades acústicas do "enchimento" aquoso do lipossomo, e o ultrassom pulsado de baixa intensidade faz a membrana "respirar" brevemente, liberando uma dose do medicamento sem aquecer o tecido. Em ratos, a cetamina foi "ativada" em áreas específicas do cérebro e um anestésico local próximo ao nervo ciático, obtendo o efeito no local certo, sem efeitos colaterais desnecessários.

Contexto do estudo

A farmacologia direcionada há muito tempo se depara com dois problemas principais: onde administrar o fármaco e quando ativá-lo. No cérebro, isso é dificultado pela barreira hematoencefálica; nos nervos periféricos, pelo risco de efeitos colaterais sistêmicos dos anestésicos locais e pela "disseminação" do bloqueio pelos tecidos. Precisamos de uma ferramenta que permita administrar o fármaco pela via intravenosa usual e, em seguida, ativar sua ação pontualmente – em alguns milímetros do córtex desejado ou ao redor de um tronco nervoso específico – e apenas durante o procedimento.

"Controles remotos" físicos para fármacos já foram testados: a luz (fotoativação) é limitada pela profundidade de penetração e dispersão; carreadores magnéticos e sensíveis ao calor exigem equipamentos específicos e, frequentemente, aquecimento dos tecidos, o que complica a clínica; microbolhas com ultrassom focalizado são capazes de abrir a BHE, mas isso é acompanhado por cavitação e microdanos, que são difíceis de dosar e padronizar com segurança. No outro extremo estão os lipossomas clássicos: são compatíveis com tecnologias farmacêuticas e bem tolerados, mas estáveis demais para fornecer um "impulso de dose sob comando" sem estimulação térmica ou química intensa.

Daí o interesse na ativação acústica sem aquecimento e cavitação. O ultrassom pulsado de baixa intensidade penetra profundamente, é utilizado há muito tempo na medicina (neuromodulação, fisioterapia), é bem focado e escalável. Se o transportador for projetado de forma que pulsos acústicos curtos aumentem temporariamente a permeabilidade da membrana e liberem parte da carga, é possível obter um modo de "desengaiolamento de fármacos" – liberação controlada – sem estresse térmico e ruptura das paredes vasculares. A principal sutileza aqui é a composição do "núcleo" da partícula: as propriedades acústicas e a resposta ao ultrassom dependem disso.

E, finalmente, o "filtro translacional": mesmo a física brilhante é de pouca utilidade se a plataforma depender de materiais exóticos. Para uma clínica, é fundamental que o suporte seja montado com componentes GRAS, resista à logística de frio, seja compatível com a produção em massa e os padrões de qualidade, e que os modos de ultrassom se encaixem nas faixas usuais de dispositivos médicos. Portanto, o foco agora está mudando para versões "inteligentes" de suportes lipídicos já comprovados, onde uma pequena alteração no ambiente interno (por exemplo, devido a excipientes seguros) transforma o lipossomo em um botão "LIGADO" para ultrassom – com aplicações potenciais desde anestesia pontual até neuropsicofarmacologia direcionada.

Como funciona

• Um tampão contendo 5% de sacarose é despejado no lipossomo: isso aumenta a impedância acústica e cria um gradiente osmótico, que acelera a liberação de moléculas quando expostas ao ultrassom.
• O ultrassom focalizado (aproximadamente 250 kHz, ciclo de trabalho de 25%, PRF 5 Hz; pico de pressão negativa nos tecidos ~0,9-1,7 MPa) é aplicado à área alvo, e o lipossomo “abre” – liberação do fármaco.
• Um detalhe importante: não é necessário aquecimento (a 37°C o efeito é ainda maior, mas também funciona em temperatura ambiente) e a própria abordagem do “açúcar” usa excipientes GRAS e processos padrão de produção de lipossomas.

O que exatamente foi mostrado

• In vitro: a plataforma trabalha com quatro medicamentos ao mesmo tempo:
  • Cetamina (anestésico/antidepressivo);
  • Ropivacaína, bupivacaína, lidocaína (anestésicos locais).
    A adição de 5% a 10% de sacarose proporcionou uma liberação de ~40% a 60% por minuto de sonicação padrão; 10% é mais potente, mas tem menor estabilidade, portanto, o ideal é 5%.
• No cérebro (SNC): Após infusão intravenosa de SonoKet (cetamina em AAL), a ultrassonografia no CPFm ou no córtex retroesplenial aumentou os níveis do fármaco no local alvo em comparação ao controle contralateral/simulado e induziu alterações eletrofisiológicas sem dano tecidual. Não houve abertura da BHE ou evidência de lesão por cavitação.
• Em nervos periféricos (SNP): a formulação SonoRopi (ropivacaína em AAL) com irradiação externa da área do nervo ciático produziu bloqueio local no lado tratado, sem alterações no ECG e sem danos histológicos no tecido.

Números para lembrar

• Parâmetros de ultrassom: 250 kHz, 25% de trabalho, 5 Hz PRF; no cérebro ~0,9-1,1 MPa, testes in vitro de até 1,7 MPa; “janela” de exposição - 60-150 s.
• Estabilidade: A 4°C, os AALs mantiveram tamanho/polidispersão por pelo menos 90 dias (DLS ~166-168 nm, PDI 0,06-0,07).
• Física básica: a força de "abertura" é linear com a impedância acústica do ambiente interno (correlação r² ≈ 0,97 para tampões equiosmolares NaCl/glicose/sacarose).

Como isso é melhor do que os portadores “ultrassônicos” anteriores?

• Livre de PFCs e bolhas de gás: menor risco de cavitação e instabilidade.
• Sem aquecer o tecido: não há necessidade de condições de temperatura “pesadas” ou requisitos de joias para o equipamento.
• Via venosa, produtos farmacêuticos padrão: tamanho ~165 nm, componentes lipídicos familiares e sacarose como chave para a sensibilidade acústica.

Por que a clínica precisa disso?

• Neuropsiquiatria: moléculas semelhantes à cetamina são eficazes, mas apresentam efeitos colaterais ruidosos. Atingir o mPFC/outras regiões teoricamente produziria efeitos com menos dissociação/sedação/efeitos simpaticomiméticos.
• Alívio da dor e anestesia regional: o bloqueio nervoso controlado por sono tem "alta ação e baixa ação sistêmica", prometendo menos toxicidade cardiovascular e do SNC.
• Uma plataforma, não uma abordagem única: a abordagem é transferível para outros lipossomas/transportadores “líquidos-nucleares” poliméricos e, potencialmente, para uma variedade de medicamentos.

E quanto à segurança e farmacocinética?

• Em ratos, a histologia dos tecidos cerebrais/terminais não apresentou danos; em experimentos com parâmetros “ruins”, houve micro-hemorragias, mas não nos modos de trabalho.
• No sangue, mais metabólitos e menos fármaco não metabolizado foram observados em órgãos parenquimatosos com AAL, consistente com a captação/metabolismo de partículas pelo fígado na linha de base e liberação para alvos durante a sonicação.

Onde está a "colher de ceticismo" aqui?

• Este é um estudo pré-clínico em roedores; a cinética de captação hepática e o "vazamento" basal sem ultrassom requerem otimização.
• A mudança para humanos simplificará os detalhes metabólicos (menor fluxo sanguíneo hepático), mas a confirmação de segurança/dosimetria é obrigatória.
• A seleção de modos ultrassônicos e excipientes (que alteram a acústica mais fortemente, mas não destroem a estabilidade) é a tarefa da próxima série de trabalhos.

Conclusão

O "enchimento de açúcar" dos lipossomas transforma o ultrassom em um botão "LIGADO" para medicamentos, em vez de uma "marreta" rudimentar. Como resultado, o medicamento pode ser ativado localmente – em zonas milimétricas do cérebro ou ao longo de um nervo – e desativado no resto do corpo. Isso não é mágica, mas engenharia acústica e osmótica – e, a julgar pelos resultados, está muito próximo de se tornar uma ferramenta rotineira de farmacologia direcionada.

Fonte: Mahaveer P. Purohit, Brenda J. Yu, Raag D. Airan, et al. Lipossomas acusticamente ativáveis como nanotecnologia translacional para administração de fármacos em sítios alvo e neuromodulação não invasiva. Nature Nanotechnology (publicado em 18 de agosto de 2025, acesso aberto). DOI: 10.1038/s41565-025-01990-5.