O jejum pode ajudar a tratar o diabetes tipo 1 alterando o microbioma intestinal

O diabetes tipo 1 autoimune (DT1) envolve mais do que apenas insulina e açúcar no sangue. Um crescente corpo de evidências relaciona o microbioma intestinal ao risco, curso e inflamação associada a doenças autoimunes. A dieta é uma das maneiras mais rápidas de ajustar a microbiota, portanto, o interesse pelo jejum terapêutico é natural: ele já alterou a composição de micróbios e circuitos imunológicos em pessoas saudáveis e em diversas doenças autoimunes. Mas como exatamente o microbioma de pessoas com DT1 responderia ao jejum não estava claro até agora. Um novo estudo na Frontiers in Endocrinology preenche parte dessa lacuna, mostrando que uma semana de jejum supervisionado por médicos reestrutura de forma drástica e breve a microbiota no DT1, com a mudança aproximando-a do perfil de pessoas saudáveis - e surpreendentemente sobrepondo-se parcialmente ao que é observado em outra doença autoimune, a esclerose múltipla (EM).

Contexto do estudo

O diabetes mellitus tipo 1 (DM1) é uma doença autoimune na qual o sistema imunológico destrói as células β do pâncreas; estima-se que cerca de 9 milhões de pessoas em todo o mundo vivam com ela. Além da genética, fatores ambientais afetam significativamente o risco e o curso do DM1 e, nos últimos anos, o microbioma intestinal tornou-se um dos principais "suspeitos": em pessoas com DM1, sua composição e funções diferem das de pessoas saudáveis, e alterações na microbiota foram descritas mesmo antes do início da doença; mais frequentemente, são registrados aumento da permeabilidade intestinal e uma alteração nos metabólitos que afetam a imunidade (ácidos graxos de cadeia curta, derivados da vitamina A, triptofano, etc.). Tudo isso se encaixa na ideia de que a "ecologia intestinal" pode distorcer a resposta imunológica e o curso da autoimunidade.

A dieta é a alavanca mais rápida para influenciar a microbiota, por isso há um interesse crescente em jejum terapêutico e abordagens "pós-miméticas". Em modelos e voluntários saudáveis, pausas prolongadas na alimentação reestruturaram a composição microbiana e, em experimentos com animais, ciclos repetidos de uma "dieta que mimetiza o jejum" reduziram o estoque de células T autoagressivas e sustentaram as células T reguladoras; sinais semelhantes também foram obtidos em um modelo de esclerose múltipla. No entanto, a questão permanecia: como o microbioma de pessoas com DM1 responderia ao jejum e se as "assinaturas microbianas" do jejum descritas anteriormente em outros grupos se repetiriam.

Há também um aspecto de segurança. Historicamente, restrições alimentares de longo prazo têm sido consideradas arriscadas no DM1 devido ao risco de hipoglicemia/hiperglicemia e cetoacidose. No entanto, dados controlados de segurança estão se acumulando: o jejum do Ramadã foi concluído com segurança em pacientes selecionados, e nenhum evento adverso grave, incluindo cetoacidose diabética (CAD), foi relatado com jejum de 7 dias supervisionado por um médico. Isso abre caminho para protocolos clínicos cuidadosos, cujo objetivo não é "matar o diabetes por fome", mas sim estudar intervenções curtas e controladas para compreender os mecanismos e potenciais efeitos adjuvantes.

Nesse contexto, o projeto piloto da Frontiers in Endocrinology formula uma hipótese clara: se a "deficiência de substratos nutricionais" for um forte fator de reorganização da microbiota, independente da doença, então um jejum de uma semana deve induzir uma assinatura de alterações no DM1 semelhante às observadas em indivíduos saudáveis e outras doenças autoimunes. O próximo passo é testar a reprodutibilidade dessas alterações, sua duração e se estão pelo menos associadas a alterações nos parâmetros clínicos (lipídios, pressão arterial), a fim de decidir se deve prosseguir para ensaios clínicos maiores e mais longos.

Como o estudo é estruturado (quem, o quê e quando)

O estudo piloto incluiu 19 adultos com DM1 (95% mulheres) e 10 controles saudáveis. Todos foram submetidos a um curso de 7 dias de jejum terapêutico em um ambiente de internação (não um hospital, mas sob observação): ~200 kcal/dia devido a caldos de vegetais, sucos e caldo de aveia; água e chás de ervas - sem restrições. As fezes foram coletadas: no dia 0 (antes), dia 7 (imediatamente depois) e no dia 150 (após ~5-6 meses); a composição da microbiota foi avaliada por sequenciamento 16S. Separadamente, os autores adicionaram uma subamostra do estudo NAMS sobre EM: 10 pacientes com EM foram submetidos a duas semanas de jejum com um intervalo de 6 meses (entre eles - uma janela de intervalo diário de 14 horas), a dieta durante a fase de jejum foi de até ~400 kcal/dia.

O que mudou na microbiota - o principal

A descoberta mais notável: em pacientes com diabetes tipo 1, a microbiota "aumentou" após o jejum – de acordo com a betadiversidade, a composição no 7º dia já havia convergido para o perfil de pessoas saudáveis, enquanto nos controles o padrão geral para a mesma semana praticamente não mudou estatisticamente (provavelmente devido ao pequeno grupo). No 150º dia, o efeito havia diminuído – um "novo equilíbrio" estável não surgiu.

Quando divididos por gênero, 21 táxons apresentaram alterações diferenciais em pessoas com DM1 após o jejum. Embora os controles tenham apresentado menor significância, a direção das mudanças foi a mesma. Por exemplo:

• Diminuir: Agathobacter, Fusicatenibacter, Oscillospiraceae UCG-003;
• Crescimento: Escherichia/Shigella, grupo Ruminococcus torques, Ruminococcaceae UBA1819.

Em um nível mais sutil (ASV, "quase específico da espécie"): apenas no DM1 o Bacteroides vulgatus e um dos Prevotella cresceram, enquanto nos controles, Roseburia intestinalis e vários outros ASVs caíram. No geral, isso confirma que o jejum proporciona um "clique" curto, mas poderoso, na microbiota, e os detalhes dependem do estado inicial.

"Assinatura da Fome": Mudanças Repetíveis em Indivíduos com DM1, EM e Saudáveis

A comparação com o grupo MS revelou uma "assinatura de inanição" do microbioma independente da doença. Sete gêneros mudaram na mesma direção em todos: Agathobacter, Bifidobacterium, Fusicatenibacter e Lachnospiraceae UCG-001 diminuíram, e Erysipelatoclostridium, Escherichia/Shigella, Eisenbergiella aumentaram - e isso também é demonstrado por estudos maiores em populações não autoimunes. Na segunda fase, MS mostrou alta reprodutibilidade: cerca de metade dos ASVs significativos foram repetidos em ambas as semanas de inanição. O quadro coincide com a biologia geral da inanição: "amantes de fibras vegetais" (muitas Lachnospiraceae) diminuem, e destruidores de mucina e glicosaminoglicanos ( R. gnavus, R. torques, Hungatella ) aumentam, mudando para recursos do hospedeiro; Eisenbergiella está associada à cetose e pode usar β-hidroxibutirato como combustível.

Isso está relacionado aos indicadores de saúde?

Os autores compararam as alterações "bacterianas" com alterações em marcadores clínicos em pacientes com DM1 e controles. Após o ajuste para comparações múltiplas, obtiveram 9 associações significativas. Por exemplo, Oscillospiraceae UCG-002 correlacionou-se com a dinâmica do LDL e, nos controles, também com o HDL e a pressão diastólica; o crescimento de Erysipelatoclostridium (controles) e Romboutsia (DM1) coincidiu com a diminuição da pressão arterial; Lachnospira "acompanhou" a queda do citrato urinário em pacientes com DM1. Essas são correlações, não causalidade, mas rimam com a literatura sobre o efeito de táxons individuais sobre lipídios e tônus vascular.

Como isso se encaixa na fisiologia da fome?

A lógica é simples: quando há déficit de substratos alimentares, micróbios com amplas capacidades metabólicas e acesso aos recursos do hospedeiro – muco (mucina), glicosaminoglicanos e corpos cetônicos – vencem. Portanto, o jejum naturalmente transforma o ecossistema de fermentadores ativos de fibra alimentar ( Agathobacter e seus parentes são grandes produtores de butirato, eles "adoram" fibra) para "generalistas" e "comedores de limo". Mudanças semelhantes (incluindo o crescimento de Akkermansia ) já foram descritas após jejuns de 3 a 10 dias em outros grupos; o trabalho atual mostra que a direção permanece a mesma no diabetes tipo 1.

O que isso significa para pessoas com diabetes tipo 1?

• Trata-se do microbioma, não de "tratar diabetes" com jejum. As mudanças são de curto prazo e dizem respeito principalmente à composição bacteriana; nenhuma "reestruturação" estável a longo prazo foi registrada ao longo de 5 a 6 meses.
• A segurança é fundamental. Um jejum de sete dias para diabetes tipo 1 é possível sob condições de monitoramento (nenhuma cetoacidose diabética foi observada nos estudos piloto), e há dados sobre a segurança do jejum do Ramadã em pacientes selecionados. Mas isso não é motivo para experimentar em casa – os riscos de hipoglicemia/hiperglicemia e cetoacidose são reais.
• Onde está o benefício prático? Os pesquisadores sugerem dois vetores: (1) entender quais táxons estão associados a melhorias na pressão arterial e nos lipídios; (2) testar se a assinatura da fome pode ser mimetizada por medidas alimentares "flexíveis" (janelas de alimentação, composição da dieta) ou probióticos/prebióticos, sem uma semana inteira de jejum.

Restrições

Este é um piloto com grupos pequenos; as principais estatísticas foram "extraídas" pelo DM1, a significância diminuiu nos controles. Método - 16S (taxonomia, não funções); vírus/micobioma não foram perfilados. As correlações com marcadores clínicos são associativas; as relações de causa e efeito entre bactérias específicas e, digamos, o LDL ainda precisam ser verificadas. E, finalmente, o efeito revelou-se transitório - a "marca" da inanição é apagada em poucos meses.

O que a ciência deve fazer em seguida?

• ECRs maiores com objetivos clínicos (variabilidade glicêmica, pressão arterial, lipídios), multiômica (metagenômica/metabolômica) e monitoramento da durabilidade do efeito.
• Comparação de regimes: semana de jejum vs. janela de intervalo (por exemplo, 14-16 horas), fase cetogênica, protocolos “pós-miméticos”.
• Metas da microbiota: testando se a "assinatura da fome" pode ser recapitulada por meio de dieta/suplementos sem jejum rigoroso em DT1.

Fonte: Graef FA et al. O jejum provoca alterações na assinatura do microbioma intestinal que se estendem a pacientes com diabetes tipo 1. Frontiers in Endocrinology, 13 de agosto de 2025. DOI 10.3389/fendo.2025.1623800