O tratamento com dopamina reduz os sintomas da doença de Alzheimer

Takaomi Saido e sua equipe do RIKEN Brain Center (CBS), no Japão, descobriram uma nova maneira de combater o Alzheimer. Usando um modelo murino, os pesquisadores descobriram que o tratamento com dopamina pode aliviar os sintomas físicos no cérebro e também melhorar a memória.

O estudo, publicado na revista Science Signaling, analisa o papel da dopamina na estimulação da produção de neprilisina, uma enzima capaz de quebrar placas nocivas no cérebro, características da doença de Alzheimer. Se resultados semelhantes forem encontrados em ensaios clínicos em humanos, isso poderá levar a uma nova forma de tratar a doença.

A formação de placas endurecidas ao redor dos neurônios é um dos primeiros sinais da doença de Alzheimer, muitas vezes começando décadas antes do aparecimento de sintomas comportamentais, como perda de memória. Essas placas são formadas por fragmentos do peptídeo beta-amiloide que se acumulam ao longo do tempo.

No novo estudo, a equipe de Saido no RIKEN CBS está se concentrando na enzima neprilisina porque experimentos anteriores mostraram que uma manipulação genética que aumenta a produção de neprilisina no cérebro — um processo chamado de reforço — leva a menos placas beta-amiloides e melhora a memória em camundongos.

Embora a manipulação genética de camundongos para produzir neprilisina seja útil em ambientes experimentais, para tratar humanos é preciso encontrar uma maneira de fazer isso com medicamentos. Pílulas ou injeções de neprilisina não são aceitáveis porque a enzima não consegue entrar no cérebro a partir da corrente sanguínea.

O primeiro passo do novo estudo foi examinar cuidadosamente uma variedade de moléculas para determinar quais poderiam aumentar naturalmente os níveis de neprilisina nas partes certas do cérebro. A pesquisa anterior da equipe havia restringido a busca a hormônios produzidos pelo hipotálamo, e eles descobriram que a aplicação de dopamina em células cerebrais cultivadas em placa levou ao aumento dos níveis de neprilisina e à diminuição dos níveis de beta-amiloide livre.

Utilizando o sistema DREADD, eles inseriram pequenos receptores projetados em neurônios produtores de dopamina na área tegmentar ventral do cérebro de camundongos. Ao adicionar a droga projetada apropriada à alimentação dos camundongos, os pesquisadores conseguiram ativar consistentemente esses neurônios, e somente esses neurônios, no cérebro dos camundongos.

Assim como na placa de ensaio, a ativação levou ao aumento dos níveis de neprilisina e à diminuição dos níveis de beta-amiloide livre, mas apenas na parte frontal do cérebro dos camundongos. Mas será que a terapia poderia eliminar as placas? Sim.

Os pesquisadores repetiram o experimento usando um modelo murino especial de Alzheimer, no qual os camundongos desenvolveram placas beta-amiloides. Oito semanas de tratamento crônico resultaram em uma redução significativa no número de placas no córtex pré-frontal desses camundongos.

O sistema DREADD é um sistema para manipular neurônios específicos com precisão. Mas não é muito útil em ambientes clínicos para humanos.

Os experimentos finais testaram os efeitos do tratamento com L-DOPA. A L-DOPA é uma molécula precursora da dopamina frequentemente usada no tratamento da doença de Parkinson, pois pode entrar no cérebro a partir do sangue, onde é então convertida em dopamina.

O tratamento de camundongos modelo com L-DOPA resultou em níveis aumentados de neprilisina e diminuição da quantidade de placas beta-amiloides tanto na parte frontal quanto posterior do cérebro. Camundongos modelo tratados com L-DOPA por três meses também apresentaram melhor desempenho em testes de memória do que camundongos modelo não tratados.

Testes demonstraram que os níveis de neprilisina diminuem naturalmente com a idade em camundongos normais, particularmente na região frontal do cérebro, o que pode torná-la um bom biomarcador para o diagnóstico pré-clínico da doença de Alzheimer ou para o diagnóstico de indivíduos com risco aumentado. Como a dopamina causa o aumento dos níveis de neprilisina permanece desconhecido e é o próximo tópico de estudo do grupo de Saido.

"Mostramos que o tratamento com L-DOPA pode ajudar a reduzir placas beta-amiloides prejudiciais e melhorar a função da memória em modelos de camundongos com doença de Alzheimer", explica Watamura Naoto, primeiro autor do estudo.

No entanto, sabe-se que o tratamento com L-DOPA apresenta efeitos colaterais graves em pacientes com doença de Parkinson. Portanto, nosso próximo passo é investigar como a dopamina regula a neprilisina no cérebro, o que deve levar ao desenvolvimento de uma nova abordagem preventiva que poderá ser iniciada no estágio pré-clínico da doença de Alzheimer.