Os investigadores refutaram a teoria prevalecente sobre o aparecimento de tumores colorrectais

Um estudo liderado por pesquisadores do Weill Cornell Medical College fornece novas evidências de que a maioria dos cânceres colorretais começa com a perda de células-tronco intestinais antes que ocorram as alterações genéticas que causam o câncer. As descobertas, publicadas em 29 de maio na revista Developmental Cell, desafiam uma teoria existente sobre como o câncer colorretal se inicia e oferecem novas maneiras de diagnosticar a doença antes que ela ocorra.

“O câncer colorretal é muito, muito heterogêneo, o que dificultou, por muitos anos, a classificação desses tumores para tratamento”, afirmou o Dr. Jorge Moscat, autor sênior do estudo, Professor Homer T. Hurst III de Oncologia em Patologia e vice-presidente de biologia celular e tumoral no Departamento de Patologia e Medicina Laboratorial do Weill Cornell Medical College. Essa heterogeneidade, as características variáveis das células tumorais de um paciente para outro e dentro do mesmo tumor, tornam o tratamento particularmente desafiador.

Os tumores colorretais podem surgir de dois tipos de pólipos pré-cancerosos: adenomas convencionais e adenomas serrilhados. Antigamente, acreditava-se que os adenomas convencionais se desenvolviam a partir de mutações em células-tronco normais encontradas na base das criptas, estruturas semelhantes a cavidades no revestimento do intestino. Os adenomas serrilhados, por outro lado, estão associados a um tipo diferente de célula-tronco com características fetais que misteriosamente aparece na parte superior das criptas. Cientistas descreveram esses processos supostamente distintos de tumorigênese como "de baixo para cima" e "de cima para baixo".

“Queríamos determinar exatamente como essas duas vias começam e progridem para compreender melhor sua heterogeneidade à medida que o câncer progride”, disse a Dra. Maria Diaz-Meco, coautora principal do estudo e professora Homer T. Hurst de Oncologia em Patologia no Departamento de Patologia e Medicina Laboratorial do Weill Cornell Medical College e membro do Meyer Cancer Center do Weill Cornell Medical College. Isso é especialmente importante para tumores serrilhados, que às vezes são ignorados pelos médicos devido ao seu formato inicialmente achatado e que podem se tornar cânceres agressivos posteriormente.

Os coautores principais do estudo são o Dr. Hiroto Kinoshita e o Dr. Anjo Martinez-Ordonez, bolsistas de pós-doutorado no Departamento de Patologia e Medicina Laboratorial do Weill Cornell Medical College.

Descobrindo as causas do câncer colorretal

Pesquisadores já haviam descoberto que muitos tumores colorretais em humanos, de ambos os tipos, apresentam níveis anormalmente baixos de proteínas chamadas proteína quinase C atípica (aPKC). O novo estudo examinou o que acontece quando os genes da aPKC são inativados em modelos animais e organoides intestinais cultivados.

“Abordamos este projeto com teorias de baixo para cima e de cima para baixo, mas ficamos surpresos ao descobrir que ambos os tipos de tumor apresentaram perda de células-tronco intestinais após a inativação dos genes aPKC”, disse o Dr. Moscat, que também é membro do Sandra and Edward Meyer Cancer Center no Weill Cornell Medical College.

As células-tronco apicais características dos adenomas serrilhados surgem somente após a morte das células-tronco normais na base das criptas, desorganizando toda a estrutura da cripta. "Portanto, os cânceres normais crescem de baixo para cima, e os cânceres serrilhados também crescem de baixo para cima", disse o Dr. Moscat.

As descobertas sugerem um novo modelo unificado para o surgimento do câncer colorretal, em que danos às criptas intestinais causam uma diminuição na expressão da proteína aPKC, levando à perda de células-tronco normais na parte inferior da cripta. Sem essas células-tronco, as criptas não conseguem se regenerar. Para sobreviver, a estrutura pode gerar uma população de reposição de células-tronco regenerativas na parte inferior ou mais células-tronco semelhantes às fetais na ponta. Essas células de reposição podem então levar ao câncer.

"Se pudermos entender melhor como a expressão da proteína aPKC é regulada, poderemos controlar e prevenir o desenvolvimento do tumor, bem como entender melhor a progressão do tumor", disse a Dra. Maria Diaz-Meco.

A equipe agora está estudando os padrões de expressão de aPKC em tumores humanos em diferentes estágios com a esperança de desenvolver testes moleculares que possam ser usados para detecção precoce de tumores, categorização de tumores em pacientes e desenvolvimento de melhores tratamentos.