Terapia experimental pode levar a um medicamento antiviral universal

Uma terapia antiviral experimental de amplo espectro é descrita na Science Translational Medicine: um conjunto de 10 genes induzíveis por interferon (ISGs) é administrado às células via mRNA em nanopartículas lipídicas. Essa "ativação" de curto prazo de proteínas antivirais interrompeu a replicação de vírus em cultura de células e enfraqueceu a doença em hamsters e camundongos infectados com influenza e SARS-CoV-2. O efeito dura aproximadamente 3 a 4 dias e visa ser uma ferramenta para proteção rápida contra surtos de vírus desconhecidos.

Fundo

Por que um antiviral "universal"?
Medicamentos e vacinas clássicos geralmente têm como alvo um vírus e/ou cepa específica. Isso deixa uma "lacuna" nas primeiras semanas de surtos de novos patógenos e quando a resistência surge. Portanto, há um interesse crescente em antivirais direcionados ao hospedeiro — medicamentos que ativam ou ajustam as próprias vias de defesa do hospedeiro e, assim, proporcionam um amplo espectro de ação. Essas abordagens são potencialmente mais difíceis de serem contornadas por mutações virais e podem funcionar até que medicamentos e vacinas direcionados estejam disponíveis.

A proteção por interferon e o ISG são o "escudo" natural da célula.
Os interferons tipo I desencadeiam a expressão de centenas de genes induzidos por interferon (ISG), cujo trabalho combinado suprime o vírus em diferentes estágios do ciclo de vida. Para muitos ISG, os mecanismos são conhecidos (MxA, OAS/RNase L, IFIT, etc.); para alguns, ainda estão sendo estudados, mas o princípio da "parede multifatorial" está bem estabelecido. A ideia de "ativar temporariamente" o núcleo desse programa sinteticamente parece lógica.

Um "experimento natural" humano: deficiência de ISG15.
Observações de pessoas com deficiência hereditária de ISG15 sugeriram a hipótese central do novo trabalho: em células humanas, a ausência de ISG15 remove a inibição do regulador USP18 e leva a um sinal prolongado de IFN-I; tais células apresentam maior resistência a diversos vírus (em cultura e em células primárias). Isso difere de camundongos e destaca a especificidade da rede de interferon por espécie.

Por que um "coquetel" de mRNA com vários ISGs?
ISGs individuais atuam em diferentes nós do ciclo viral; uma combinação de vários genes teoricamente fornece uma barreira aditiva/sinérgica e reduz as chances de o vírus "passar". Precedentes para o amplo potencial antiviral de ISGs individuais já foram descritos, mas a expressão paralela de "dezenas" de ISGs-chave é uma tentativa de aproximar a célula do estado fisiológico de "prontidão para interferon" sem a administração sistêmica de IFN e seus efeitos colaterais.

Administração pulmonar: por que é difícil e relevante.
Para vírus respiratórios, a proteção local nas vias aéreas é ideal. Nanopartículas lipídicas (LNPs) são uma plataforma comprovada para administração de mRNA, mas a via intranasal/inalação apresenta requisitos especiais: estabilidade durante a aerossolização, passagem por muco e surfactante, "ajuste" da composição (por exemplo, PEG-lipídio) e via de administração. Isso tem sido estudado ativamente nos últimos anos.

Como este novo trabalho se diferencia de esforços anteriores?
Os autores, publicados na Science Translational Medicine, montaram um coquetel multi-mRNA de 10 ISGs em uma única fórmula de LNP, administraram-no localmente no trato respiratório de roedores e demonstraram um "estado antiviral" de curto prazo (aproximadamente 3 a 4 dias) de amplo espectro contra influenza e SARS-CoV-2 — tanto profilaticamente quanto com efeito terapêutico no modelo. Conceitualmente, esta é uma ponte para os primeiros dias do surto, embora não haja terapia específica.

Limitações da abordagem e questões para o futuro.
Ainda é pré-clínico (células, camundongos, hamsters); são necessários a otimização da administração aos pulmões, o estudo da toxicologia, a frequência de "recarga" da proteção sem inflamação excessiva e a compatibilidade com a formação da imunidade adaptativa. O campo direcionado ao hospedeiro está em desenvolvimento ativo, mas requer um delicado equilíbrio entre eficiência e segurança.

Uma ideia inspirada por um raro defeito imunológico

A base são observações de pessoas com deficiência de ISG15: sua via de interferon tipo I é cronicamente levemente ativada e suas células são surpreendentemente resistentes a muitos vírus. A equipe de Duchamp Bogunovic decidiu não desativar o ISG15 (o que teria dezenas de efeitos colaterais), mas sim "ativar" seletivamente uma dúzia de ISGs essenciais que fornecem a principal armadura antiviral.

Como funciona o protótipo

• Uma nanopartícula lipídica contém 10 mRNAs que codificam ISGs selecionados.
• Após entrarem nas células, eles sintetizam dez “guardiões” da imunidade inata por várias horas ou dias, criando um estado antiviral temporário.
• Ideia principal: dose baixa e expressão curta → menos inflamação do que em pessoas com defeito congênito ISG15, mas o suficiente para manter o vírus sob controle.

O que foi mostrado na obra

• In vitro: protegendo células de vários vírus; os autores “ainda não encontraram um vírus que pudesse romper” tal barreira (cuidado: isso é sobre cultura de células).
• In vivo (roedores): quando administrado profilaticamente como gotas “nos pulmões através do nariz”, o medicamento reduziu a replicação e a gravidade da doença durante a infecção por influenza e SARS-CoV-2.
• Duração: aproximadamente 3-4 dias de proteção; os autores posicionam isso como uma “ponte” para grupos de risco (profissionais médicos, casas de repouso, famílias de pacientes) nos primeiros dias do surto.

Por que isso é importante?

A maioria dos medicamentos antivirais e vacinas são específicos para um único patógeno. A abordagem do gene dependente do hospedeiro oferece a oportunidade de um amplo espectro de ação — mesmo quando o patógeno ainda não foi identificado. Ao mesmo tempo, a ativação temporária da proteção inata não interfere na formação da memória (imunidade adaptativa) ao próprio vírus.

Limitações e questões em aberto

• Por enquanto, isso é pré-clínico: células, camundongos, hamsters. Ainda há um longo caminho a percorrer para chegar às pessoas.
• A entrega aos pulmões é um gargalo: precisamos melhorar a eficiência das nanopartículas para chegar às células certas.
• Janela de eficácia e segurança: quão estável é o efeito contra diferentes cepas e famílias de vírus? Com que frequência é possível "recarregar" a defesa sem inflamação excessiva?
• Conflitos de interesse e PI: pedido de patente para a combinação 10 ISG (Icahn School of Medicine no Mount Sinai) e envolvimento do autor na startup Lab11 Therapeutics.

Contexto: Por que "funciona" desse jeito?

Em humanos com deficiência de ISG15, as células demonstram um programa de resposta ao interferon aprimorado e nenhuma vulnerabilidade aumentada a vírus (ao contrário dos camundongos). Essas observações formaram a base da hipótese: ao ativar moderada e brevemente o "núcleo" de proteção do interferon (10 ISG), é possível obter uma barreira universal sem inflamação crônica.

O que vem a seguir?

Os autores consideram a tecnologia uma candidata para os "primeiros dias" da próxima pandemia — um escudo universal enquanto o mundo desenvolve vacinas e medicamentos direcionados. As medidas imediatas são otimizar a administração, avaliar a toxicologia e a duração da proteção e, em seguida, discutir os primeiros testes em humanos. A adoção em larga escala exigirá replicações independentes e diálogo regulatório.

Fonte: Artigo da Science Translational Medicine (13 de agosto de 2025) e comunicado à imprensa do Centro Médico da Universidade de Columbia. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57