Uma perspetiva sobre a ameaça crescente do vírus da varíola dos macacos

Em um artigo publicado na Nature Microbiology, Bernard Moss, do Laboratório de Doenças Virais do Instituto Nacional de Alergia e Doenças Infecciosas, resume e discute o conhecimento científico disponível sobre o vírus MPX, a causa da doença zoonótica varíola (anteriormente conhecida como "varíola dos macacos"). Dado seu súbito e alarmante aumento global na prevalência (de 38 casos relatados entre 1970-1979 para mais de 91.000 casos entre 2022-2023) e a primeira documentação relatada de transmissão sexual (principalmente entre homens que fazem sexo com homens [HSH]), a doença está agora incluída no Relatório de Situação Externa nº 30 da Organização Mundial da Saúde (OMS), destacando a necessidade de melhor compreender o vírus para combater novos casos.

Este estudo de revisão examina a biologia e a genética do MPXV, sua epidemiologia, potenciais reservatórios animais, genética funcional e o potencial de uso de modelos animais em pesquisas para limitar a disseminação da doença. O artigo destaca a falta de conhecimento científico atual nessa área e a necessidade de pesquisas adicionais para elucidar os mecanismos de interação da doença com humanos, com foco na interpretação dos mecanismos de ação dos três tipos conhecidos de MPXV (1, 2a e 2b).

O que é MPXV e por que os médicos estão preocupados com essa condição?

O vírus da varíola dos macacos (MPXV) é um agente zoonótico da família dos poxvírus, pertencente ao gênero Orthopoxvirus (subfamília Chordopoxvirinae). Está intimamente relacionado ao vírus da varíola (VARV, o agente causador da varíola), ao vírus da varíola bovina (CPXV) e ao vírus da ectomelia (ECTV, o agente causador da varíola murina, doença que afeta roedores). O MPXV foi isolado e descrito pela primeira vez em macacos cynomolgus em cativeiro em 1958, e infecções humanas foram identificadas na África Central e Ocidental no início da década de 1970.

Embora não seja tão clinicamente virulenta quanto a varíola, agora erradicada, a varíola é conhecida por seus sintomas de lesões cutâneas eritematosas, febre alta, erupções vesiculopustulosas e linfadenopatia. A taxa de letalidade da doença varia de <3,6% (África Ocidental) a ~10,6% (África Central). De forma alarmante, o número de casos de varíola relatados aumentou drasticamente, de 38 casos entre 1970 e 1979 para mais de 91.000 casos entre 2022 e 2023. Anteriormente confinada à África Central e Ocidental, a doença já foi identificada no Reino Unido, Israel, Estados Unidos, Cingapura e (em novembro de 2023) em 111 países em todo o mundo.

O aumento da prevalência global, a detecção da transmissão entre humanos e o aumento da mortalidade global (167 mortes confirmadas entre 2022 e 2023) levaram a Organização Mundial da Saúde (OMS) a declarar o MPXV uma "emergência de saúde pública de interesse internacional" e incluí-la no Relatório de Situação Externa nº 30. Infelizmente, apesar da longa história da doença, a pesquisa sobre o MPXV permanece escassa. Esta revisão tem como objetivo sintetizar, coletar e discutir a literatura científica disponível sobre a epidemiologia dos três subtipos conhecidos do MPXV, a fim de fornecer a médicos e formuladores de políticas as informações necessárias para conter a disseminação da doença e, potencialmente, alcançar uma erradicação semelhante à da varíola.

Biologia, Genética e Genética Funcional MPXV

Como todos os outros vírus da varíola, o MPXV é um grande vírus de DNA fita dupla que utiliza o citoplasma de suas células hospedeiras (geralmente de mamíferos) para sobrevivência e replicação. Dada a escassez de estudos específicos sobre o MPXV, grande parte do nosso conhecimento da biologia do MPXV baseia-se em observações da biologia, epidemiologia e genética funcional do vírus da vacina (VACV). Resumidamente, o vírus primeiro se liga a uma célula hospedeira, funde-se com as membranas celulares e, em seguida, libera seu núcleo no citoplasma da célula. Essa liberação desencadeia a transcrição de mRNAs virais, que codificam 1. Enzimas para replicação do genoma viral, 2. mRNAs de transcrição intermediária e 3. Proteínas de superfície para evasão e defesa imunológica do hospedeiro.

A taxa de evolução do vírus é determinada principalmente pela taxa de mutação. A DNA polimerase de revisão de poxvírus apresenta baixa taxa de erro, e análises de VARV em humanos e MPXV em chimpanzés indicam 1 × 10−5 e 2 × 10−6 substituições de nucleotídeos por sítio por ano, respectivamente. Essa taxa é significativamente menor do que as 0,8–2,38 × 10−3 e 2 × 10−3 substituições de nucleotídeos por sítio por ano estimadas para o SARS-CoV-223 e o vírus influenza24, respectivamente. Estudos in vitro sugerem que duplicações gênicas transitórias (conhecidas como modelo sanfona) podem preceder eventos mutacionais adicionais em ortopoxvírus, permitindo uma adaptação acelerada às defesas antivirais do hospedeiro.

Estudos genéticos recentes demonstraram que a cepa única de MPXV, anteriormente presumida, é, na verdade, composta por três clados: o clado 1, encontrado principalmente em países da África Central, e os clados 2a e 2b, encontrados principalmente na África Ocidental. As diferenças genômicas entre os clados variam de 4% a 5% (clado 1 vs. clados 2a/2b) e cerca de 2% entre os clados 2a e 2b.

A maioria das diferenças entre os clados são polimorfismos de nucleotídeos não sinônimos e podem afetar a replicação ou a interação com o hospedeiro. No entanto, quase todos os genes nos clados I, IIa e IIb parecem intactos, como indicado pelo comprimento conservado dos genes de interação com o hospedeiro.

Estudos de genética funcional mostraram que as deleções reduzem significativamente a replicação viral em modelos de primatas não humanos (NHP), mas essa área da ciência ainda está em seus primórdios e mais pesquisas são necessárias antes que intervenções genéticas possam ser usadas para combater o MPXV.

Epidemiologia e reservatórios animais

Antes dos recentes surtos globais de 2018-19 e 2022-23, os casos de MPOX estavam amplamente confinados à África Central e Ocidental. No entanto, devido a conflitos civis na região, à falta de instalações para testes médicos em áreas rurais remotas e à identificação incorreta da MPOX como varíola antes de sua erradicação, acredita-se que as estimativas de prevalência da MPOX estejam subestimadas.

A notificação de casos, obrigatória na República Democrática do Congo, mas não confirmada, mostrou uma tendência ascendente: de 38 em 1970-1979 para 18.788 em 2010-2019 e 6.216 em 2020. De 1º de janeiro a 12 de novembro de 2023, foram notificados 12.569 casos. Menos casos foram notificados em outros países da África Central, incluindo República Centro-Africana, Camarões, Congo, Gabão e Sudão do Sul, onde a notificação não é obrigatória. Acredita-se que a infecção zoonótica primária ocorra por meio da caça, processamento ou consumo de animais selvagens em florestas tropicais.

Reservatórios animais são considerados a via mais comum de transmissão do MPXV, sendo homens que fazem sexo com homens (HSH) a segunda mais comum. Embora macacos asiáticos em cativeiro tenham sido a fonte do primeiro MPXV identificado, estudos com macacos selvagens não conseguiram identificar populações infectadas na Ásia. Em contraste, grandes populações de roedores (geralmente arborícolas), macacos e morcegos infectados com a doença foram encontradas nas terras baixas da África Central e Ocidental. A maior prevalência foi encontrada em roedores dos gêneros Funisciuris e Heliosciuris, considerados os principais reservatórios zoonóticos da doença.

Apesar de várias décadas desde a descoberta do MPXV, nosso conhecimento sobre a doença e seus mecanismos virais permanece lamentavelmente inadequado. Pesquisas futuras sobre a biologia do MPXV, particularmente sua evasão imunológica e interações com o hospedeiro, ajudariam a conter sua transmissão, principalmente na África.

"Uma distribuição mais equitativa de vacinas e tratamentos, uma melhor compreensão da epidemiologia do MPXV, a identificação de reservatórios animais do MPXV que podem transmiti-lo aos humanos e uma melhor compreensão da transmissão de humano para humano são necessárias se quisermos gerenciar melhor ou mesmo prevenir futuros surtos de MPXV."