Biomarcadores da Sonolência Diurna: Sete Moléculas que Revelaram o Problema

Um estudo multicêntrico publicado na Lancet eBioMedicine encontrou sete moléculas no sangue estatisticamente associadas à sonolência diurna excessiva (SDE). As pistas apontam para duas direções: produção de hormônios esteroides e metabólitos da dieta. Alguns ácidos graxos ω-3/ω-6 foram associados a um menor risco de sonolência, enquanto a tiramina (uma amina biogênica característica de alimentos fermentados/muito maduros) foi associada a um risco maior, especialmente em homens. Os autores replicaram os resultados em coortes independentes, o que aumenta a credibilidade dos achados.

Contexto do estudo

A sonolência diurna excessiva (SDE) é um problema comum e pouco reconhecido: estima-se que até um terço dos adultos nos EUA a apresentem, e os riscos associados incluem complicações cardiovasculares e metabólicas, diminuição do desempenho e redução da qualidade de vida. Ao mesmo tempo, a SDE é frequentemente "mascarada" como consequência da privação do sono ou da apneia, e os mecanismos biológicos permanecem obscuros. Nesse contexto, a metabolômica – um "instantâneo" de milhares de pequenas moléculas no sangue – parece uma ferramenta lógica para vincular um sintoma subjetivo a vias metabólicas objetivas.

Nos últimos anos, a área tem se voltado para análises multiétnicas de grande porte. Anteriormente, foram construídos atlas de associações entre fenótipos do sono noturno e centenas de metabólitos em grandes coortes (por exemplo, HCHS/SOL), fornecendo uma base para a busca de assinaturas específicas de sonolência diurna e sua replicação em amostras independentes. Essa estratégia aumenta a chance de que as associações encontradas não sejam "artefatos locais", mas sim sinais biológicos reproduzíveis.

Um novo artigo publicado na Lancet eBioMedicine destaca duas linhas de evidência: hormonogênese de esteroides e características dietéticas. Os pesquisadores identificaram sete metabólitos associados à SED, alguns dos quais se enquadram na via de síntese de esteroides e outros refletem a dieta: níveis mais elevados de ácidos graxos ômega-3/ômega-6 foram associados a menos sonolência, enquanto a amina biogênica tiramina (típica de alimentos fermentados/passados) foi associada a mais sonolência, especialmente em homens. Isso é consistente com a ideia de que tanto a regulação hormonal da vigília quanto a composição dietética podem influenciar o estado de alerta diurno.

É importante lembrar que estamos falando de associações, não de causalidade comprovada. Os autores defendem diretamente a realização de estudos de intervenção para verificar se ajustes dietéticos (incluindo ômega-3) ou efeitos direcionados nas vias de esteroides reduzem a gravidade da SED e se alteram a "assinatura" dos metabólitos no sangue. Se essas ligações forem confirmadas em ECRs, os médicos terão um caminho para recomendações personalizadas que levem em consideração o gênero do paciente, os distúrbios do sono anteriores e o perfil metabólico.

Como isso foi testado?

A linha de base foi a coorte multiétnica HCHS/SOL (aproximadamente 6.000 participantes), onde os pesquisadores mediram 877 metabólitos no sangue e os compararam com questionários padronizados de sonolência diurna. Em seguida, as principais ligações foram confirmadas em amostras independentes – MESA – e em estudos do Reino Unido e da Finlândia, o que reduz o risco de um efeito "local". Este delineamento ajuda a relacionar o sintoma subjetivo (sonolência diurna) com a bioquímica objetiva e a avaliar a contribuição da dieta, dos níveis hormonais e do gênero.

O que exatamente eles encontraram?

O principal "padrão" estava nas vias dos hormônios esteroides e nos subsatélites lipídicos adjacentes (incluindo esfingomielinas e ácidos graxos de cadeia longa). No modelo principal, sete metabólitos foram associados à SED; mais três marcadores foram adicionados no subgrupo masculino. As associações com ω-3/ω-6 pareceram protetoras (menos sonolência) e com tiramina, desfavoráveis (mais sonolência), e o gênero masculino modificou o efeito. Esses resultados são consistentes com a biologia: os lipídios afetam a fluidez da membrana e a neurossinalização, e os metabólitos esteroides afetam os circuitos circadianos e de vigília.

Por que isso é importante?

A SDE é um problema comum, porém subestimado, associado a riscos cardiovasculares e metabólicos, além de diminuição da qualidade de vida. O novo trabalho fornece, pela primeira vez, "âncoras" moleculares específicas que podem ser potencialmente monitoradas, e algumas delas podem ser modificadas pela dieta. Isso aproxima a medicina do sono de estratégias personalizadas: avaliar biomarcadores, levar em consideração gênero e estilo de vida e escolher intervenções – desde nutrição até abordagens farmacêuticas direcionadas.

Como isso pode funcionar (hipóteses mecânicas)

Os pesquisadores identificam duas linhas "axiais". A primeira são os hormônios esteroides: metabólitos da progesterona e vias relacionadas são capazes de alterar a excitabilidade das redes neurais, influenciando indiretamente a tendência a "cochilar" durante o dia. A segunda são os traços dietéticos: o perfil de ácidos graxos ω-3/ω-6 reflete a natureza anti-inflamatória da dieta, e a tiramina (queijos fermentados, salsichas, molhos, marinadas, frutas maduras) pode teoricamente aumentar a sonolência por meio de seu efeito sobre as catecolaminas e o tônus vascular; o efeito, a julgar pelos dados, é mais forte em homens. Essas são associações por enquanto, mas são biologicamente plausíveis e reprodutíveis em amostras independentes.

O que isso significa "na prática" agora?

• A dieta como alavanca. Manter uma dieta rica em ω-3/ω-6 (peixe, nozes, sementes, óleos vegetais) é benéfico não só para o coração, mas também, talvez, para o estado de alerta diurno.
• Tenha cuidado com a tiramina se você tem sonolência diurna intensa (especialmente em homens): preste atenção à proporção de alimentos fermentados e “muito maduros”; isso não é uma proibição, mas um motivo para um experimento com exclusão/substituição e auto-observação.
• Buscamos as causas raiz. Se a SED for persistente, é importante descartar apneia do sono, déficit de sono, depressão, hipotireoidismo e efeitos colaterais de medicamentos – a dieta aqui é um complemento, não um substituto para o diagnóstico. (O autodiagnóstico por questionário é apenas o primeiro passo.)

Limitações importantes

Estes são dados observacionais: a causalidade não foi comprovada. A sonolência foi avaliada por questionário, não por polissonografia; a metabolômica é sensível a métodos e à variabilidade interpessoal/interlaboratorial. Mesmo com a replicação, existem potenciais fatores de confusão (padrões de sono, medicamentos, doenças crônicas). Portanto, é prematuro falar em um "tratamento com ômega-3 para sonolência" – ensaios clínicos randomizados são necessários.

O que a ciência fará a seguir?

Os autores nomeiam diretamente as seguintes etapas:

• ECRs intervencionais: para testar se ω-3/ω-6 (da dieta ou suplementos) reduz a gravidade da SED e altera a assinatura metabólica.
• Validação direcionada de vias de esteroides: descobrindo quais ligações na hormonogênese realmente “fazem a diferença”.
• Conscientização de gênero: desvendando as diferenças entre homens e mulheres, da análise à clínica.
• Decodificando “metabólitos desconhecidos” e integrando com genética/transcriptômica para uma multiômica do sono completa.

Fonte (estudo): Faquih T. et al. Biossíntese de hormônios esteroides e metabólitos relacionados à dieta associados à sonolência diurna excessiva. Lancet eBioMedicine, 2025. DOI: 10.1016/j.ebiom.2025.105881.