Decifrar a diabetes: como o microbiota intestinal influencia o risco de doença

Em um estudo recente publicado no periódico Nature Medicine, uma equipe de cientistas examinou mais de 8.000 sequências metagenômicas de pessoas com pré-diabetes, diabetes tipo 2 e estado glicêmico normal para determinar como as características e funções microbianas específicas de subtipo e cepa contribuem para os mecanismos patológicos do diabetes tipo 2.

O diabetes tipo 2 é um problema de saúde global em rápido crescimento, afetando mais de 500 milhões de pessoas em todo o mundo. A massa e a função das células β pancreáticas diminuem ao longo do tempo em pacientes com diabetes tipo 2, com resistência à insulina frequentemente acompanhada de inflamação sistêmica de baixo grau.

Há evidências de que o microbioma intestinal desempenha um papel crucial no metabolismo e na saúde humana, frequentemente interagindo com fatores genéticos e ambientais. Pesquisas também identificaram assinaturas microbianas intestinais distintas associadas ao diabetes tipo 2.

No entanto, muitos desses estudos foram conduzidos em amostras pequenas ou não controlaram fatores como obesidade ou uso de metformina.

Entender o papel das funções do microbioma intestinal específicas de subtipo e cepa no nível molecular na patologia do diabetes tipo 2 requer dados padronizados de uma grande população.

Neste estudo, os pesquisadores analisaram dados metagenômicos de 10 coortes de indivíduos da Europa, Estados Unidos e China com estado glicêmico normal, pré-diabetes ou diabetes tipo 2 para decifrar funções específicas da cepa e características moleculares da microbiota intestinal que contribuem mecanicamente para a patologia do diabetes tipo 2.

Embora estudos anteriores tenham identificado espécies e comunidades microbianas específicas que aumentam os riscos metabólicos do diabetes tipo 2, eles não levaram em consideração o fato de que os mecanismos patogênicos do micróbio são específicos para cada cepa. Por exemplo, a cepa K12 de Escherichia coli é inofensiva, enquanto a cepa O157 é patogênica.

Os pesquisadores obtiveram mais de 8.000 dados de sequenciamento metagenômico de seis conjuntos de dados publicados e quatro novos, abrangendo dez coortes de pessoas com diferentes estados glicêmicos.

Dados fenotípicos das coortes e sequências metagenômicas foram primeiramente processados para padronização, e a população final do estudo consistiu em 1.851 pacientes com diabetes tipo 2, 2.770 indivíduos com pré-diabetes e 2.277 participantes com estado glicêmico normal.

Os critérios diagnósticos da American Diabetes Association, que incluem teste oral de tolerância à glicose, níveis de glicemia de jejum, uso de medicamentos e fatores de risco como índice de massa corporal, bem como exames laboratoriais para fatores inflamatórios e metabólicos, foram usados para harmonizar o conjunto de dados.

Primeiramente, avaliou-se a associação entre o diabetes tipo 2 e a configuração geral do microbioma intestinal. Modelos de regressão foram então utilizados para identificar assinaturas em nível de espécie e diferenças na distribuição de características microbianas entre os grupos, de acordo com o estado glicêmico.

Os pesquisadores também conduziram meta-análises específicas de coorte para examinar a associação entre a função microbiana em nível comunitário, como enzimas e vias bioquímicas, e diabetes tipo 2.

Além disso, análises sensíveis foram realizadas para garantir que as assinaturas microbianas identificadas associadas ao diabetes tipo 2 não fossem parcialmente devidas a comorbidades.

O estudo identificou 19 espécies filogeneticamente distintas na disbiose em pacientes com diabetes tipo 2. O microbioma intestinal em pacientes com diabetes tipo 2 apresentou maior abundância de Clostridium bolteae e menor abundância de Butyrivibrio crossotus.

Além disso, alterações funcionais que ocorrem no nível da comunidade microbiana devido a essa disbiose têm sido associadas a distúrbios do metabolismo da glicose e à patologia do diabetes tipo 2.

Outras vias associadas ao diabetes tipo 2 que foram associadas a alterações funcionais no nível da comunidade microbiana incluíram a diminuição da fermentação de butirato e o aumento da síntese de componentes estruturais imunogênicos bacterianos.

Quando as análises foram resolvidas para cepas bacterianas específicas, o estudo também descobriu que as associações entre a patologia do diabetes tipo 2 e o microbioma intestinal mostraram heterogeneidade dentro das espécies.

Funções específicas da cepa, como transferência horizontal de genes, biossíntese de aminoácidos de cadeia ramificada e aquelas relacionadas à inflamação e ao estresse oxidativo contribuíram significativamente para essa heterogeneidade.

Variações no risco de diabetes tipo 2 entre indivíduos também foram associadas à diversidade intraespecífica para 27 espécies de microbiota intestinal, incluindo Eubacterium rectale, que mostrou especificidade de cepa no nível populacional.

No geral, o estudo mostrou que a disbiose do microbioma intestinal desempenha um papel funcional na patogênese do diabetes tipo 2, com envolvimento direto em mecanismos como o metabolismo da glicose e a fermentação do butirato.

Além disso, os resultados mostraram que funções específicas da cepa estão heterogeneamente associadas à patologia do diabetes tipo 2, fornecendo novos insights sobre os mecanismos pelos quais o microbioma intestinal está associado ao diabetes tipo 2.