“O jejum não é igual para todos”: como o jejum de 48 horas reestrutura o sistema imunológico de forma diferente em pessoas magras e obesas

Um jejum curto pode "mudar" o sistema imunológico para um modo menos inflamatório? Pesquisadores da UBC Okanagan, UCSF e Stanford conduziram um experimento controlado: 32 adultos (16 obesos e 16 não obesos, divididos igualmente entre homens e mulheres) foram submetidos a um jejum de 48 horas com medições repetidas do metabolismo, cetonas e função das células T. O resultado: pessoas obesas têm um gatilho mais fraco para a cetose, menor conversão de células T em gordura como combustível e uma mudança menor no equilíbrio de sinais anti-inflamatórios para pró-inflamatórios — ou seja, a "reinicialização" imunometabólica é atenuada.

Contexto do estudo

O jejum intermitente tornou-se uma estratégia popular nos últimos anos para "reiniciar" o metabolismo e reduzir a inflamação. Há uma biologia por trás dessa abordagem: quando há deficiência de energia, o corpo passa da glicose para ácidos graxos e cetonas (principalmente β-hidroxibutirato, BHB). As cetonas não são apenas combustível para o cérebro e os músculos, mas também moléculas sinalizadoras: elas podem suprimir cascatas inflamatórias (por exemplo, via NLRP3) e alterar marcadores epigenéticos em células imunes (β-hidroxibutilação de lisinas, Kbhb). No nível clínico, isso está associado à "redução" da inflamação de baixo nível e à melhora da sensibilidade à insulina.

No entanto, a resposta ao jejum varia de pessoa para pessoa. A obesidade é caracterizada pela inflexibilidade metabólica: uma transição difícil de carboidratos para gorduras em condições de déficit calórico. Esse metabolismo "rígido" afeta não apenas o fígado e os músculos, mas também as células imunológicas. Os linfócitos T, para mudar sua função (de pró-inflamatórios para reguladores) ou para resistir a condições estressantes, precisam mudar suas vias energéticas – aumentar a oxidação de ácidos graxos e adaptar as mitocôndrias. Se essa mudança for "rigidez", a resposta anti-inflamatória ao jejum pode ser mais fraca.

Há também um contexto imunológico. A obesidade é frequentemente acompanhada por uma mudança em direção a fenótipos pró-inflamatórios (por exemplo, Th17/Tc17 e citocinas como IL-17) e um aumento nas quimiocinas (MCP-1), que atraem monócitos para os tecidos. Teoricamente, a cetose e os sinais associados a ela deveriam "derrubar" esse cenário. Mas se o nível de BHB durante o jejum aumentar moderadamente e seus derivados (incluindo Kbhb) forem formados de forma pior, o sinal de "freio" na imunidade será mais silencioso – daí a hipótese de que o jejum de curto prazo em pessoas obesas proporcionará um benefício imunometabólico mais modesto.

Por fim, um desafio metodológico: a maioria dos dados são populações mistas, observações curtas e marcadores substitutos, dificultando a compreensão do que exatamente está mudando – metabolismo sistêmico, mitocôndrias de células T, perfis de citocinas – e como isso varia de acordo com o fenótipo (peso normal vs. obesidade, sexo, idade). Protocolos mecanicistas controlados com durações fixas de jejum, medições repetidas de cetonas, respirometria de células imunes e painéis de citocinas são necessários para separar os efeitos gerais do jejum das diferenças específicas do fenótipo e mapear quem e como essa abordagem realmente beneficia.

O que exatamente foi verificado?

• Design: 48 horas sem calorias; visitas e coletas de sangue no início, 24 e 48 horas.
• Marcadores sistêmicos: quociente respiratório (RER), ácidos graxos livres, β-hidroxibutirato (BHB), conjugados BHB-aminoácidos, glicose, insulina, leptina.
• Nível celular:
  • Respiração mitocondrial de células T (incluindo a proporção de oxfos “gordos”);
  • Subtipos de células T (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg);
  • Expressão de CD4/CD8, secreção de IFN-γ e IL-17;
  • Citocinas plasmáticas (MCP-1, GDF-15, IL-8, IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1RA, FGF-21).

Principais descobertas

• A cetose é atenuada na obesidade. Os aumentos de BHB, seus conjugados de aminoácidos e a β-hidroxibutilação da lisina (Kbhb) foram mais fracos no grupo obeso, apesar de uma mudança semelhante em direção à oxidação de gordura corporal.
• Nem todos mudam para gordura como células T. Em indivíduos magros, as células T aumentaram sua participação na respiração oxidativa de gordura, mas não em indivíduos obesos.
• O perfil inflamatório é mais estável. No sangue de pessoas obesas, há mais Th17 e maior secreção de IL-17 (especialmente Tc17 citotóxico), e a mudança de citocinas anti-inflamatórias para pró-inflamatórias durante o jejum é menor.
• Números para lembrar:
  • O MCP-1 diminuiu em todos os indivíduos (≈-27% em indivíduos magros e ≈-22% em indivíduos obesos), mas permaneceu mais alto em indivíduos obesos.
  • GDF-15 +38% após jejum em indivíduos magros, sem alteração em indivíduos obesos.
  • IL-8 ↑ em 7% em magros e ↓ em 13% em obesos.

O que isso significa

O jejum normalmente alterna o corpo para gorduras e cetonas, ao mesmo tempo em que "acalma" o sistema imunológico. Mas, na obesidade, essa dupla funciona menos bem: as cetonas aumentam menos e as células T não ativam o modo "gordura" na mesma proporção, o que geralmente está associado à redução da inflamação. Portanto, um jejum curto não é uma mudança universal para a inflamação: a resposta depende do fenótipo subjacente.

Um pouco de mecânica: por que as cetonas estão aqui?

• BHB não é apenas um “combustível”, mas também uma molécula de sinalização: pode suprimir cascatas inflamatórias (por exemplo, NLRP3) e reconectar a epigenética por meio de modificações como Kbhb.
• Se o crescimento do BHB e seus derivados for mais fraco, o “sinal para desarmar” o sistema imunológico chega mais silenciosamente — uma explicação lógica para um perfil inflamatório mais persistente na obesidade em um contexto de jejum.

Onde os "pontos positivos" do post ainda são visíveis

• Menos MCP-1 - em todos os grupos, ou seja, a quimiotaxia dos monócitos é reduzida.
• A mudança sistêmica em direção a combustíveis gordurosos (de acordo com o RER) também está acontecendo para todos.
• Para algumas citocinas (por exemplo, GDF-15), indivíduos magros mostram uma resposta pronunciada, o que pode ser um marcador de adaptação ao estresse energético.

Conclusões práticas

• O jejum é a mesma ferramenta para todos os tipos de corpo: na obesidade, o ganho imunometabólico pode ser mais modesto.
• Combine com sabedoria: exercícios, sono, déficit calórico e qualidade da dieta são fatores que melhoram a flexibilidade metabólica e provavelmente aumentam a resposta imunológica ao jejum.
• O contexto médico é importante: o jejum de 48 horas é um protocolo de pesquisa; quaisquer restrições de longo prazo devem ser discutidas apenas com um médico, especialmente se você tem diabetes, doença coronariana ou está tomando medicamentos. (Estudo Registrado: NCT05886738.)

Como o estudo foi conduzido

• Participantes: 32 pessoas (16 em cada grupo com IMC normal e obesidade; 8/8).
• Protocolo: café da manhã padrão → medidas → jejum de 24 horas → medidas → jejum de 48 horas → medidas.
• Métodos: calorimetria indireta; espectrometria de massa conjugada com BHB; imunoblot de Kbhb (PBMC); respirometria de células T de alta resolução; citometria de fluxo de subtipo; painel multiplex de citocinas.

Restrições

• O tamanho da amostra e o formato de 48 horas são trabalhos mecanicistas, não resultados clínicos.
• O grupo obeso era, em média, mais velho; os autores levaram isso em consideração estatisticamente, mas é possível que haja confusão residual.
• É necessária pesquisa sobre como variar os protocolos (duração, nutrição entre os episódios, exercícios) para equalizar a resposta em pessoas obesas.

Comentário dos autores

Os pesquisadores enfatizam que o jejum de 48 horas em seu trabalho é um teste de estresse mecanicista, não um protocolo de tratamento. O objetivo era entender com que rapidez e em que extensão as células imunológicas alternam para o modo "gordura-cetona" e por que essa resposta é atenuada em pessoas obesas. A conclusão dos autores é clara: o jejum não é uma mudança universal na inflamação; o fenótipo inicial (obesidade/normal) determina fortemente a amplitude da mudança imunometabólica.

Especificamente, a equipe observa que participantes obesos apresentam aumentos mais fracos nos níveis de β-hidroxibutirato e seus derivados, aumentos mais fracos na oxidação de ácidos graxos por células T e alterações menos pronunciadas nos perfis de citocinas. Isso é consistente com o conceito de inflexibilidade metabólica e sugere por que regimes de jejum semelhantes produzem efeitos clínicos diferentes em pessoas diferentes.

O que isso significa na prática - de acordo com os autores:

• Personalização em vez de “tamanho único”: os protocolos de jejum podem precisar ser adaptados ao fenótipo (obesidade, idade, sexo) e combinados com fatores que aumentam a flexibilidade metabólica (sono, exercícios, qualidade da dieta).
• Os biomarcadores são mais importantes que a teoria: faz sentido monitorar objetivamente as cetonas, a dinâmica dos marcadores inflamatórios e os indicadores funcionais das células T, em vez de confiar na sensação de que “o jejum começou”.
• Sem romantismo médico: o jejum prolongado não é uma panaceia e não substitui a terapia; em algumas pessoas, a mudança anti-inflamatória esperada pode ser modesta.

As direções que os autores chamam de próximos passos são:

• Verifique qual duração/frequência das restrições e quais combinações (por exemplo, exercícios antes ou durante o jejum) melhoram a cetose e “reprogramam” o metabolismo imunológico, especialmente na obesidade.
• Avaliar o papel das marcas epigenéticas (β-hidroxibutilação) como uma “memória” do estresse energético e sua associação com a redução sustentada da inflamação.
• Amplie o design para amostras maiores e mais diversas, incluindo pessoas com comorbidades, para entender para quem e em quais condições o jejum proporciona benefícios práticos e significativos.

Conclusão

O jejum desencadeia um "modo gordura-cetona" metabólico na maioria das pessoas e pode atenuar a inflamação. Mas, na obesidade, essa resposta é atenuada: menos cetonas e seus derivados de sinalização, uma resposta de células T mitocondriais menos flexível e um perfil inflamatório mais persistente. Isso significa que a estratégia de "jejum para curar a inflamação" requer personalização, levando em consideração o imunometabolismo subjacente e, talvez, o apoio de exercícios, sono e dieta.

Fonte: Neudorf H. et al. Resposta imunometabólica alterada ao jejum em humanos que vivem com obesidade. iScience 28(7):112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872