Os psicadélicos podem ter benefícios terapêuticos através de efeitos nos receptores de serotonina

Pesquisadores da Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai esclareceram os mecanismos complexos pelos quais uma classe de drogas psicodélicas se liga e ativa receptores de serotonina para produzir potenciais efeitos terapêuticos em pacientes com transtornos neuropsiquiátricos, como depressão e ansiedade.

Em um estudo publicado na revista Nature, a equipe relatou que certas drogas psicodélicas interagem com um membro pouco compreendido da família de receptores de serotonina no cérebro, conhecido como 5-HT1A, para produzir benefícios terapêuticos em modelos animais.

"Psicodélicos como LSD e psilocibina estão passando por testes clínicos com resultados iniciais promissores, embora ainda não entendamos como eles interagem com vários alvos moleculares no cérebro para produzir seus efeitos terapêuticos", diz a primeira autora Audrey Warren, candidata a doutorado na Escola de Pós-Graduação em Ciências Biomédicas Icahn no Mount Sinai.

"Nosso estudo destaca pela primeira vez como receptores de serotonina, como o 5-HT1A, provavelmente modulam os efeitos subjetivos de experiências psicodélicas e também desempenham um papel potencialmente importante em seus resultados terapêuticos clinicamente observados."

LSD e 5-MeO-DMT, um psicodélico encontrado na secreção do sapo do Rio Colorado, são conhecidos por seus efeitos alucinógenos por meio do receptor de serotonina 5-HT2A, embora essas drogas também ativem o 5-HT1A, um alvo terapêutico comprovado para o tratamento de depressão e ansiedade.

Trabalhando em estreita colaboração com o coautor Dalibor Sames, Ph.D., professor do Departamento de Química da Universidade de Columbia, a equipe sintetizou e testou derivados de 5-MeO-DMT em ensaios de sinalização celular e por microscopia crioeletrônica para identificar os componentes químicos mais propensos a causar ativação preferencial de 5-HT1A em relação a 5-HT2A.

Essa abordagem levou à descoberta de que um composto chamado 4-F,5-MeO-PyrT era o mais seletivo para 5-HT1A na série. Lyonna Parise, Ph.D., instrutora no laboratório de Scott Russo, Ph.D., diretor do Centro de Neurociência Afetiva e do Centro Icahn de Pesquisa do Cérebro e Corpo no Monte Sinai, testou esse composto líder em um modelo murino de depressão e demonstrou que o 4-F,5-MeO-PyrT tinha um efeito antidepressivo que foi modulado efetivamente pelo 5-HT1A.

"Conseguimos ajustar a plataforma 5-MeO-DMT/serotonina para produzir atividade máxima na interface 5-HT1A e atividade mínima em 5-HT2A", explica o autor sênior Daniel Wacker, Ph.D., professor associado de ciências farmacológicas e neurociência na Escola de Medicina Icahn no Monte Sinai.

Nossas descobertas sugerem que outros receptores além do 5-HT2A não apenas modulam os efeitos comportamentais dos psicodélicos, mas também podem contribuir significativamente para seu potencial terapêutico. De fato, ficamos positivamente surpresos com a força dessa contribuição para o 5-MeO-DMT, que está sendo testado em diversos ensaios clínicos para o tratamento da depressão. Acreditamos que nosso estudo levará a uma melhor compreensão da complexa farmacologia dos psicodélicos, que envolve diversos tipos de receptores.

Cientistas do Monte Sinai tiraram fotografias detalhadas do receptor de serotonina e do alvo clinicamente validado 5-HT1A, utilizando microscopia crioeletrônica para demonstrar como os psicodélicos LSD e 5-MeO-DMT, bem como o derivado seletivo de 5-HT1A, 5-MeO-DMT (4-F, 5-MeO-PyrT), se ligam. A equipe também descobriu que o 4-F, 5-MeO-DMT exerce efeitos antidepressivos em modelos murinos via 5-HT1A, contribuindo potencialmente para os efeitos terapêuticos de psicodélicos observados em ensaios clínicos. Autores: Audre Warren, PhD, farmacologia, e Daniel Wacker, professor associado de ciências farmacêuticas e neurociências.

Os pesquisadores esperam que suas descobertas inovadoras levem em breve ao desenvolvimento de novas drogas psicodélicas sem as propriedades alucinógenas das drogas atuais. Alimentando a expectativa está a descoberta de que seu principal composto, o análogo mais seletivo do 5-HT1A, o 5-MeO-DMT, demonstrou efeitos antidepressivos sem as alucinações associadas ao 5-HT2A.

Outro objetivo imediato para os cientistas é estudar os efeitos do 5-MeO-DMT em modelos pré-clínicos de depressão (dadas as limitações da pesquisa envolvendo drogas psicodélicas, os estudos com derivados do 5-MeO-DMT foram limitados a modelos animais).

"Demonstramos que os psicodélicos têm efeitos fisiológicos complexos que envolvem muitos tipos diferentes de receptores", enfatiza o primeiro autor Warren, "e agora estamos prontos para desenvolver terapias aprimoradas para uma ampla gama de transtornos psiquiátricos".