Glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa)

A glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa) é caracterizada pelo espessamento difuso das paredes capilares glomerulares associado à deposição subepitelial difusa de imunocomplexos, clivagem e duplicação da MBG. Há pouca ou nenhuma proliferação celular. O antígeno responsável pela formação de imunocomplexos na nefropatia membranosa primária é desconhecido.

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Epidemiologia

A frequência de nefropatia membranosa entre todos os tipos morfológicos de nefrite é, segundo vários autores, de 3 a 15%. Segundo P. Zucchelli e S. Pasquali (1998), entre 4.060 biópsias realizadas ao longo de 25 anos, a nefropatia membranosa foi encontrada em 319 casos (7,8%).

A glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa) se desenvolve em qualquer idade, sendo mais frequente em adultos (especialmente entre 30 e 50 anos) do que em crianças. Ocorre mais frequentemente em homens do que em mulheres e é mais grave. Em adultos, a nefropatia membranosa é a causa mais comum de síndrome nefrótica (20 a 40% dos casos); em crianças com síndrome nefrótica, é observada em menos de 1% dos casos.

Na maioria dos pacientes, os principais sintomas da glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa) são síndrome nefrótica, menos frequentemente proteinúria sem síndrome nefrótica. Microhematúria é possível em 25-40% dos pacientes. Macrohematúria e hipertensão são raramente observadas no início da doença; posteriormente, a hipertensão se desenvolve em 20-50% dos pacientes. O conteúdo sérico do complemento é quase sempre normal, raramente reduzido (por exemplo, em casos etiologicamente associados à hepatite viral B ou lúpus eritematoso sistêmico).

Com esse tipo de nefrite, muitas vezes é possível (em 30-35% dos pacientes) estabelecer uma conexão com antígenos conhecidos - HBV, tumor, medicamentos.

Nesse sentido, na prática clínica, é necessário examinar com especial cuidado os pacientes com nefropatia membranosa para, em primeiro lugar, detectar possivelmente um tumor (especialmente nos pulmões e rins), infecção por vírus da hepatite, etc.

Outra característica é a associação frequente com diversas doenças sistêmicas e outras: lúpus eritematoso sistêmico, tireoidite autoimune, síndrome de Sjögren, diabetes mellitus, psoríase, etc.

Em pacientes com nefropatia membranosa com síndrome nefrótica, complicações trombóticas se desenvolvem com mais frequência do que em outras variantes morfológicas de glomerulonefrite.

RC Atkins e R. Bellomo (1993), com base em suas observações e dados da literatura, fornecem os seguintes números para a frequência de trombose em pacientes com nefropatia membranosa: trombose da veia renal - em 29%, embolia pulmonar - em 17% e trombose profunda das extremidades - em 17%.

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Causas glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa)

Infecções	Tumores	Medicação
Hepatite B, C Malária Tuberculose Esquistossomose Filariose Sífilis Equinococose	Câncer de rim, pulmão e intestino Linfomas Leucemia linfocítica crônica	D-penicilamina Preparações de ouro Captopril AINEs

O curso da glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa) é relativamente favorável (especialmente em mulheres), sendo possíveis remissões espontâneas. A insuficiência renal se desenvolve em apenas 50% dos pacientes. S. Hogan et al. (1995), com base em uma meta-análise de vários relatórios publicados, citam a seguinte frequência de insuficiência renal terminal recorrente: 14% após 5 anos, 35% após 10 anos e 41% após 15 anos. Os seguintes fatores afetam negativamente o prognóstico: sexo masculino; idade acima de 50 anos; síndrome nefrótica grave; proteinúria acima de 10 g/dia; hipertensão arterial; aumento precoce da creatinina sérica (nos primeiros 3-5 anos); alterações túbulo-intersticiais graves; ausência de remissões (espontâneas ou após tratamento).

A nefropatia membranosa recorre no enxerto em aproximadamente 10% dos pacientes e também pode se desenvolver em um enxerto renal de novo.

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Tratamento glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa)

O tratamento da glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa) será diferente em pacientes com e sem síndrome nefrótica.

Pacientes sem síndrome nefrótica com função renal normal não necessitam de terapia imunossupressora, pois o risco de desenvolver insuficiência renal é mínimo e não há risco de complicações associadas à síndrome nefrótica. Esses pacientes devem ser monitorados regularmente para detectar prontamente aumento da pressão arterial, proteinúria e creatinina.

Com proteinúria acima de 1,5-2,0 g/dia, são indicados inibidores da ECA, que reduzem a proteinúria e retardam a progressão da doença, e com níveis elevados de colesterol, medicamentos hipolipemiantes.

Em pacientes com síndrome nefrótica e função renal preservada, as abordagens terapêuticas são diferentes.

É geralmente aceito fornecer a esses pacientes terapia sintomática adequada: diuréticos, inibidores da ECA - para reduzir a proteinúria e retardar o processo, se necessário - outros medicamentos anti-hipertensivos, hipolipemiantes, anticoagulantes para prevenir complicações trombóticas (as opiniões sobre este último efeito são mistas).

A necessidade do uso de imunossupressores é a questão mais controversa no tratamento da glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa).

Vários pesquisadores acreditam que a MN tem um prognóstico muito favorável, portanto os pacientes não devem ser submetidos a terapias perigosas, exceto em situações em que se desenvolvam disfunção renal, proteinúria grave (>10 g/dia) ou manifestações graves de SN, piorando o estado do paciente.

Os defensores da terapia imunossupressora defendem o tratamento precoce, pois uma certa proporção de pacientes pode desenvolver insuficiência renal e complicações graves da síndrome nefrótica (especialmente trombose e outros eventos cardiovasculares). O início tardio da terapia, quando ocorrem insuficiência renal e alterações tubulointersticiais, é menos eficaz; além disso, pacientes com insuficiência renal apresentam maior risco de complicações com a terapia imunossupressora. Acreditamos que a terapia ativa seja indicada para todos os pacientes com NM e síndrome nefrótica.

Dados de grandes estudos recentes indicam que a sobrevida renal em 10 anos de pacientes não tratados com NM e síndrome nefrótica é de 60 a 65%. Remissões espontâneas (completas ou parciais) da síndrome nefrótica ocorrem em 38% dos pacientes não tratados, mas, na maioria dos casos, aparecem apenas após 2 anos de síndrome nefrótica e são extremamente instáveis.

Os principais fatores que predizem o prognóstico renal, até certo ponto, foram estabelecidos: o maior risco de desenvolver insuficiência renal ocupacional é em homens idosos, pacientes com proteinúria alta e persistente (> 1 g/dia), diminuição inicial da função renal, glomeruloesclerose focal e alterações tubulointersticiais graves. Ao mesmo tempo, é impossível prever com certeza quais pacientes desenvolverão remissão espontânea.

Resultados de diferentes métodos de tratamento da glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa)

No que diz respeito aos métodos de terapia ativa (imunossupressora), dá-se preferência aos citostáticos (drogas alquilantes) ou a uma combinação de glicocorticoides e citostáticos.

Os melhores resultados foram obtidos em um estudo multicêntrico italiano de 10 anos: o tratamento de 6 meses com alternância mensal de metilprednisolona e clorbutina (regime de S. Ponticelli) comparado ao tratamento sintomático aumentou a frequência de remissões da síndrome nefrótica em 2 vezes (62% e 33%, respectivamente) e reduziu a frequência de insuficiência renal crônica (8% e 40% após 10 anos).

Com exceção de dois estudos não controlados em pequenos números de pacientes, não há dados que sustentem a eficácia da azatioprina.

Uma possível alternativa à combinação de prednisolona e clorbutina é o tratamento da glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa) com corticosteroides ou ciclosporina isoladamente.

Corticosteroides são usados com menos frequência como monoterapia. Em 5 a 10% dos pacientes, a remissão pode se desenvolver em um curto período de tempo, mas, na maioria dos casos, os corticosteroides devem ser usados em altas doses por um longo período para alcançá-la.

É sugerido tomar prednisolona em dias alternados (200 mg a cada 48 horas) por 6 a 12 meses.

Pulsos intravenosos de metilprednisolona (1 g durante 3 dias - no 1º, 3º e 5º meses) no contexto de uso de prednisolona em dias alternados (0,5 mg/kg a cada 48 horas) é outro regime bem tolerado, embora menos eficaz do que a combinação de prednisolona e clorbutina.

Em ensaios clínicos não controlados, a ciclosporina causou remissões completas da síndrome nefrótica em 20% dos casos e remissões parciais em outros 25%, mas após a interrupção do uso da ciclosporina, a maioria dos pacientes desenvolveu recidivas rapidamente. Em alguns pacientes, a remissão pode ser mantida por um longo período com doses relativamente baixas [3,0-3,5 mg/kg/dia] e, com a retirada lenta do medicamento, o risco de exacerbação é significativamente reduzido.

Tratamento da glomerulonefrite membranosa (nefropatia membranosa) em pacientes idosos

O prognóstico renal em pessoas com mais de 65 anos é geralmente pior do que em pessoas mais jovens. No entanto, nas observações de P. Passerini (1993) e S. Rollino (1995), os resultados da terapia de 6 meses com MP e clorbutina em pessoas com mais e menos de 65 anos não diferiram significativamente. Ao mesmo tempo, os efeitos colaterais em idosos foram mais frequentes e graves; portanto, na terapia imunossupressora, as doses dos medicamentos devem ser menores em idosos do que em jovens.

As abordagens de tratamento para pacientes com insuficiência renal são as mesmas que para pacientes com função renal normal. No entanto, devido à alta sensibilidade desses pacientes aos efeitos colaterais dos imunossupressores, o tratamento só deve ser iniciado se houver real chance de sucesso.

Pulsos de metilprednisolona seguidos de prednisolona oral em dose moderada em alguns pacientes com insuficiência renal contribuem para uma diminuição transitória dos níveis de creatinina. Resultados mais encorajadores foram obtidos com ciclofosfamida a longo prazo (1-2 anos) ou tratamento de 6 meses com metilprednisolona e clorbutina, mas para reduzir a toxicidade, a dose de metilprednisolona deve ser reduzida para 0,5 g por via intravenosa e a de clorbutina para 0,1 mg/kg/dia.

Em caso de contraindicações à terapia imunossupressora ativa ou se esta for ineficaz, está indicado o tratamento com inibidores da ECA, hipolipemiantes, dipiridamol e possivelmente heparina.

Indicações para tratamento de pacientes com nefropatia membranosa com insuficiência renal lentamente progressiva

Indicador	Tratar	Não tratar
Creatinina	<4,5 mg%	>4,5 mg%
Ultrassonografia dos rins:
Tamanho	Subnormal	Diminuiu
Aumento da ecogenicidade	Moderado	Expresso
Biópsia renal:
Esclerose mesangial	Moderado	Expresso
Fibrose intersticial	Moderado	Expresso
Depósitos imunes	Fresco	Nenhum