Hiperbilirrubinemia

A condição clínica causada pelo aumento do nível sanguíneo do pigmento biliar bilirrubina é definida como hiperbilirrubinemia, que geralmente é um sinal de uma doença ou patologia subjacente.

Na CID-10, a hiperbilirrubinemia em adultos tem o código E80.7 - distúrbio não especificado do metabolismo da bilirrubina (na seção Distúrbios metabólicos); em lactentes - na seção Certas condições que surgem no período perinatal (código P59.0 - icterícia neonatal). E a hiperbilirrubinemia sem menção de icterícia é classificada como um desvio da norma detectado durante um exame de sangue (código R17.9).

Epidemiologia

De acordo com alguns estudos clínicos, a prevalência de hiperbilirrubinemia sinônima de icterícia é estimada em aproximadamente 4-12% da população em geral.

Em 46% dos casos está associada à hepatite viral; em 30% dos casos – à doença hepática alcoólica; em 2% dos casos – à anemia hemolítica e em 2% dos casos – à síndrome de Gilbert.

Níveis elevados de bilirrubina no sangue causados pela hepatite viral são geralmente observados em pacientes jovens, e na cirrose hepática e no câncer de fígado – em idosos.

Nos primeiros dias de vida, algum grau de hiperbilirrubinemia se desenvolve em aproximadamente 60-80% de todos os recém-nascidos saudáveis nascidos a termo, e em dois terços dos casos – por razões fisiológicas.

E quase 10% dos bebês amamentados apresentam icterícia persistente (síndrome de Lucy-Driscoll) durante as primeiras semanas após o nascimento.

Causas hiperbilirrubinemia

Durante a degradação metabólica natural dos glóbulos vermelhos "expirados" – hemólise fisiológica – o pigmento sanguíneo hemoglobina, que transporta oxigênio e consiste em proteína e heme (um componente não proteico que contém ferro), também é destruído. Durante a degradação do heme, o pigmento biliar biliverdina é formado primeiro e, em seguida, com a ajuda de enzimas dos macrófagos do sistema fagocítico mononuclear, a bilirrubina é formada no fígado. Ela entra na bile e, com ela, no intestino; uma parte insignificante entra no sangue, onde seu conteúdo normalmente não excede 1-1,2 mg/dl (17 μmol/litro).

Mas em certas doenças e patologias, esse indicador pode ser anormalmente alto. Ou seja, um nível elevado de bilirrubina no sangue não é uma doença, mas um sinal de um processo patológico — uma violação do metabolismo da bilirrubina.

Suas causas são geralmente divididas em extra-hepáticas e intra-hepáticas. As causas intra-hepáticas incluem:

• hepatite viral (A, B, C, D, E, HSV), alcoólica, autoimune, induzida por drogas;
• colestase intra-hepática - estagnação da bile;
• doença hepática alcoólica;
• alterações distróficas no fígado e sua disfunção, em particular, na doença hepática gordurosa, bem como na cirrose hepática e nos tumores;
• sarcoidose e amiloidose hepática.

Especialistas atribuem o seguinte às causas extra-hepáticas da hiperbilirrubinemia:

• inflamação dos ductos biliares, levando à sua estenose;
• colelitíase – doença do cálculo biliar;
• cálculos do ducto biliar comum (colédoco);
• estase biliar extra-hepática, que ocorre devido a um cisto do ducto biliar comum ou do pâncreas, bem como devido à disfunção dos esfíncteres do trato biliar;
• inflamação aguda e crônica do pâncreas – pancreatite;
• neoplasias malignas da vesícula biliar, vias biliares ou pâncreas;
• anemia hemolítica (associada ao aumento da destruição de glóbulos vermelhos);
• anemia hemolítica induzida por drogas.

A hiperbilirrubinemia durante a gravidez, dois terços dos quais ocorrem no terceiro trimestre, pode ser resultado tanto da presença de cálculos na vesícula biliar quanto do fluxo lento de bile - colestase intra-hepática da gravidez, e hemólise acelerada dos glóbulos vermelhos na síndrome HELLP - uma complicação da pré-eclâmpsia.

Leia também:

• Causas do aumento da bilirrubina no sangue
• Causas da icterícia

Fatores de risco

O risco de distúrbios do metabolismo da bilirrubina com aumento do seu nível na corrente sanguínea sistêmica é aumentado por:

• processos inflamatórios no fígado de etiologia parasitária (em caso de infecção por verme do gato, equinococo, fasciola, leishmania, esquistossomose, etc.);
• abuso de álcool;
• tumores malignos da vesícula biliar ou do fígado, bem como leucemia;
• anemia hemolítica hereditária, anemia hemolítica autoimune e anemia falciforme;
• violação do equilíbrio ácido-base no corpo - acidose metabólica;
• diminuição do nível de albumina sintetizada pelo fígado no sangue – hipoalbuminemia;
• reação transfusional hemolítica;
• sepse;
• síndrome de rejeição no transplante de fígado.

Em crianças, tais fatores podem incluir: hepatite B congênita; fibrose hepática congênita; síndrome ou doença de Caroli (aumento congênito do lúmen dos ductos biliares intra-hepáticos); doenças metabólicas; eritropoiese ineficaz e hiperplasticidade da medula óssea (por exemplo, na síndrome mielodisplásica).

Patogênese

O desenvolvimento da hiperbilirrubinemia é baseado em um distúrbio no metabolismo da bilirrubina, e a patogênese dessa condição clínica é causada pela incapacidade de transformar adequadamente o produto da degradação dos glóbulos vermelhos, ou por problemas com sua remoção do corpo (devido à obstrução dos ductos biliares ou danos às células do fígado), ou pela destruição acelerada dos glóbulos vermelhos (aumento da hemólise).

A bilirrubina total no sangue é representada pela bilirrubina indireta (livre, não ligada ou não conjugada) e direta (ligada ou conjugada). E, dependendo de qual delas está anormalmente alta no sangue, existem diferentes tipos desta condição clínica:

• hiperbilirrubinemia indireta ou hiperbilirrubinemia não conjugada (com conteúdo de bilirrubina livre superior a 85%);
• hiperbilirrubinemia direta ou hiperbilirrubinemia conjugada.

O que é conjugação da bilirrubina? Em média, um adulto produz 4 mg de bilirrubina por quilo de peso corporal. Nas células hepáticas, sob a ação da enzima UDP-glucuronil transferase (uridina difosfato glucuronosil transferase ou UDPGT), ocorre a ligação ou conjugação (do latim conjugatio - conexão) da bilirrubina livre ou indireta, insolúvel em fluidos fisiológicos, mas lipossolúvel, com o ácido glucurônico (beta-D-glucurônico). Esse processo é conhecido como glucuronidação ou conjugação glucurônica, que não é apenas a bilirrubina que sofre: ao se combinar com esse ácido (que forma glucuronídeos solúveis), substâncias nocivas de origem exógena e endógena, bem como metabólitos de fármacos, são eliminados do corpo.

Assim, a bilirrubina de um estado livre passa para um ligado: a forma conjugada da bilirrubina - bilirrubina direta no sangue (diglucuronídeo de bilirrubina) - é solúvel em água e menos tóxica para o corpo. Com a ajuda da proteína MRP2 (resistência a múltiplos medicamentos), ela é transportada através das membranas plasmáticas dos hepatócitos e entra nos capilares biliares. A partir daí, juntamente com a bile, a bilirrubina conjugada é secretada para o intestino delgado, onde uma parte insignificante dela é reabsorvida e devolvida ao fígado, e a maior parte é filtrada pelos rins e excretada do corpo com a urina. Parte da bilirrubina não conjugada com a bile entra no intestino, onde, sob a ação de enzimas da microbiota intestinal, é transformada em estercobilina (que é excretada com as fezes) e urobilina, que é eliminada com a urina.

A patogênese da hiperbilirrubinemia não conjugada nas síndromes de Gilbert e Crigler-Najjar está associada precisamente a uma violação da conjugação da bilirrubina devido a uma deficiência da enzima UDFGT.

Na hepatite, inflamação hepática de várias origens, estase biliar intra-hepática e extra-hepática, estreitamento do ducto biliar comum ou dos ductos biliares, surgem problemas com a remoção da bilirrubina conjugada, o que leva à hiperbilirrubinemia conjugada (direta). Além disso, nessas patologias, a enzima lisossomal beta-glicuronidase é ativada, o que leva à desconjugação dos glicuronídeos da bilirrubina e ao aumento dos níveis de bilirrubina livre no sangue.

O mecanismo fisiopatológico do aumento dos níveis de bilirrubina no sangue nas síndromes de Dubin-Johnson e Rotor também é explicado pela diminuição da capacidade do organismo de excretar bilirrubina, e a hiperbilirrubinemia intermitente ou crônica em pacientes com essas anormalidades está conjugada. E todas essas síndromes são hiperbilirrubinemias hereditárias ou congênitas.

Em todas as síndromes com deficiência geneticamente determinada da enzima hepática UDFGT e mutações nos genes das proteínas de transporte, desenvolve-se hiperbilirrubinemia crônica.

A hiperbilirrubinemia não hemolítica não conjugada nessas mesmas síndromes é definida como hiperbilirrubinemia funcional ou hiperbilirrubinemia benigna. Um aumento nos níveis de bilirrubina no sangue é acompanhado por um aumento moderado nos níveis de transaminases e fosfatase alcalina, com icterícia crônica ou transitória, sem alterações estruturais e disfunção hepática, bem como sem estase biliar e aumento da degradação dos eritrócitos.

A hiperbilirrubinemia hemolítica refere-se à hiperbilirrubinemia indireta com aumento da formação de bilirrubina durante a degradação acelerada ou aumentada dos eritrócitos (inclusive devido à síntese insuficiente das enzimas eritrocitárias mencionadas acima – G6PD e piruvato quinase). Assim como na anemia hemolítica, o fígado simplesmente não consegue lidar com a conjugação glicurônica e a transformação de grandes quantidades de bilirrubina, o que leva a um aumento nos níveis de bilirrubina não conjugada.

Sintomas hiperbilirrubinemia

Níveis elevados de bilirrubina no sangue (acima de 2 mg/dL ou 34 μmol/litro) manifestam-se por icterícia, cujos primeiros sinais são icterícia (amarelamento) da pele, mucosas e parte branca dos olhos (devido à deposição de bilirrubina não conjugada), além de urina escura, fezes descoloridas e coceira na pele. Todos os detalhes na publicação - Sintomas de Icterícia.

A hiperbilirrubinemia não conjugada se manifesta como icterícia supra-hepática (hemolítica), enquanto a hiperbilirrubinemia conjugada é caracterizada tanto por icterícia hepática (parenquimatosa) com função hepática prejudicada quanto por icterícia sub-hepática (mecânica) com presença de gordura nas fezes (esteatorreia), dor abdominal, náuseas, vômitos e perda de peso.

Os graus de hiperbilirrubinemia são determinados pelo nível máximo de bilirrubina total no soro sanguíneo:

• no primeiro estágio, o nível de bilirrubina total está na faixa de 12-15 mg/dl;
• no segundo grau – 15-20 mg/dl;
• no terceiro grau – 20-30 mg/dl;
• no quarto grau, o nível de bilirrubina total no soro é ˃ 30 mg/dl.

É melhor avaliar o quadro clínico de icterícia com amarelecimento da esclera dos olhos quando o nível de bilirrubina sérica é >2,5-3 mg/dl.

Complicações e consequências

Alguns pacientes com icterícia não apresentam consequências a longo prazo e se recuperam completamente; em outros, a hiperbilirrubinemia e o aparecimento de icterícia podem ser o primeiro sinal de uma condição com risco de vida.

O tipo de complicação e a gravidade das consequências variam dependendo da causa subjacente do aumento dos níveis de bilirrubina no sangue que causou a icterícia.

Possíveis complicações em adultos incluem: anemia, hepatite crônica, desequilíbrio eletrolítico, sangramento, disfunção hepática e insuficiência renal.

Entre as possíveis complicações da hiperbilirrubinemia durante a gravidez, os especialistas incluem parto prematuro; deficiência de vitamina K com risco de sangramento grave durante o parto devido à diminuição da coagulação sanguínea; sofrimento fetal; entrada de mecônio no líquido amniótico; problemas respiratórios no recém-nascido.

Em recém-nascidos, a complicação mais grave é o comprometimento da função cerebral. O fato é que a bilirrubina não conjugada é neurotóxica e, quando seu nível na corrente sanguínea sistêmica aumenta significativamente (˃ 20-25 mg/dL), ela penetra na barreira hematoencefálica e se instala nos núcleos basal e subcortical, causando danos ao sistema nervoso central. Em recém-nascidos, essa complicação é chamada de icterícia nuclear, e a maioria dos sobreviventes apresenta paralisia cerebral, além de deficiência auditiva e visual.

Diagnósticos hiperbilirrubinemia

O diagnóstico de hiperbilirrubinemia inclui anamnese (incluindo histórico familiar) e exame físico, além de exames laboratoriais: exames de sangue (geral, níveis de hemoglobina e albumina, bilirrubina total no sangue); exames de sangue para testes de função hepática (determinação da atividade das principais enzimas hepáticas), fosfatase alcalina, UDP-glucuronil transferase (UDP-glucuronil transferase), antígenos do vírus da hepatite, alfa-1 antitripsina, testes de antiglobulina de Coombs.

São utilizados diagnósticos instrumentais: radiografia do fígado e vias biliares, colecintilografia, colecistografia ultrassonográfica, cintilografia hepatobiliar com radioisótopos, ultrassonografia (TC ou RNM) da cavidade abdominal.

Diagnóstico diferencial

O diagnóstico diferencial da hiperbilirrubinemia deve incluir distúrbios congênitos e adquiridos do metabolismo da bilirrubina, suas causas intra-hepáticas e extra-hepáticas, hemoglobinúria e outras hemoglobinopatias, icterícia induzida por medicamentos, etc.

Para mais informações, consulte – Diagnóstico de icterícia

Tratamento hiperbilirrubinemia

Em adultos, a hiperbilirrubinemia em si não requer tratamento, e sua manifestação na forma de icterícia é tratável. O tratamento da icterícia depende em grande parte da causa subjacente.

Para hepatite viral, são usados medicamentos antivirais e imunomoduladores (Pegintron, Ribavirina, etc.), Ademetionina ou Heptral; para infiltração de fígado gorduroso - Hepa-Merz; para invasão parasitária do fígado - medicamentos anti-helmínticos ( Mebendazol, etc.); para cirrose biliar do fígado - Hepalex, Essentiale Forte N, Silimarina, etc.

Em caso de estase biliar, a colestase é tratada com a prescrição de medicamentos coleréticos.

O fenobarbital pode ser usado para reduzir os níveis de bilirrubina indireta no sangue de crianças (duas vezes ao dia durante uma semana, 1,5-2,0 mg/kg). Além de sua ação principal (anticonvulsivante, sedativa e hipnótica), este medicamento pode estimular o sistema enzimático microssomal do fígado, induzir enzimas hepáticas e acelerar a conjugação glicurônica da bilirrubina.

Além disso, para icterícia neonatal de até cinco dias (com uma dose diária total de 10 mg/kg), pode-se usar Zixorina, um agente hepatoprotetor que ativa a conjugação glicurônica no fígado. Entre seus efeitos colaterais, destacam-se as náuseas.

Em casos graves, a imunoglobulina é administrada por via intravenosa, sendo realizada plasmaférese e/ou transfusão de sangue de troca.

A fototerapia da hiperbilirrubinemia é um tratamento fisioterapêutico da icterícia neonatal que utiliza luz azul com comprimento de onda de 450–470 nm. Quando a pele é irradiada, a bilirrubina não conjugada na camada subcutânea absorve as ondas de luz, o que leva à sua fotooxidação com a formação de um isômero hidrossolúvel, que entra na corrente sanguínea e é excretado na bile e na urina.

Em caso de anemia por hemólise dos glóbulos vermelhos, pode ser necessária uma transfusão de sangue. Pode ser necessário tratamento cirúrgico para remover cálculos biliares, dilatá-los, remover um cisto do ducto biliar comum ou do pâncreas, bem como tumores que obstruem o fluxo da bile.

Também é recomendada dieta para bilirrubina alta

Prevenção

É possível prevenir a hiperbilirrubinemia e a icterícia em adultos? A vacinação pode ajudar a prevenir a hepatite A e B. Para evitar a formação de cálculos biliares na vesícula, é necessário normalizar os níveis de colesterol no sangue e perder quilos extras, evitar alimentos gordurosos e fritos e praticar mais exercícios. Se você não abusar do álcool, não haverá risco de hepatite alcoólica ou doença hepática alcoólica.

Além disso, os medicamentos devem ser tomados quando prescritos pelo seu médico e somente conforme as instruções para evitar possíveis danos ao fígado.

Seguindo as regras de higiene, é mais fácil evitar a invasão parasitária que afeta o fígado.

E para prevenir a hiperbilirrubinemia e a icterícia em recém-nascidos com fator Rh negativo, a mãe passa por isoimunização Rh em determinados momentos com a introdução de imunoglobulina anti-Rh.

Previsão

O prognóstico para pacientes com hiperbilirrubinemia e icterícia depende da causa subjacente do aumento dos níveis de bilirrubina no sangue: se a causa puder ser eliminada, o prognóstico é favorável. Mas a gravidade da condição, o desenvolvimento de complicações e a presença de outras doenças podem desempenhar um papel decisivo na determinação do prognóstico individual.

O prognóstico para a síndrome da amamentação (síndrome de Lucy-Driscoll) é favorável, pois a icterícia desaparece sozinha quando a criança atinge 2,5 a 3 meses de idade.

Com a icterícia fisiológica neonatal, os bebês também se recuperam, embora cerca de 10% dos bebês tenham níveis elevados e persistentes de bilirrubina, o que pode levar a complicações graves.